缺氧对重度子痫前期患者胎盘绒毛组织代谢足迹变化的影响

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1、南方医科大学2008级博士学位论文缺氧对重度子痫前期患者胎盘绒毛组织代谢足迹变化的影响ChangesintheMetabolicFootprintofPlacentalExplant—ConditionedCultureMediumRelatedtoHypoxiaandSeverePreeclampsia课题来源：深圳市科技计划项目(201003113)专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员妇产科刘大艳陈士岭教授罗深秋教授梁晓燕教授张清学教授龙晓林教授孙筱放教授钟梅教授论文评阅人钟梅教授朱文杰教授梁晓燕教授2011年03月31日，●博士学位论文’缺氧对

2、重度子痫前期患者胎盘绒毛组织代谢足迹变化的影响博士研究生：刘大艳指导教师：陈士岭教授摘要子痫前期(preeclampsia，PE)是妊娠期特有的疾病，发生率高达8％，常伴有严重的母婴并发症，直接造成全世界每年6"-7万孕妇死亡，16％胎儿宫内死亡。发病于34周前的重度子痫前期称为早发型重度子痫前期(earlyonsetseverepreeclampsia，ES．PE)，发病越早，预后越差。34周后发病者称为晚发型重度子痫前期(1ate—onsetseverepreeclampsia，LS．PE)，胎儿接近或达到成熟。其发病机理迄今尚未完全阐明，如何进一步探索重度子痫前

3、期的发病机制，对重度子痫前期进行预防、监测，以最大限度降低其危险性，成为世界范围内临床医师关注的热点。重度子痫前期的发病机制涉及遗传、免疫、氧化应急等多种因素，多年来的研究认为该病起源于胎盘，重度子痫前期胎盘形成过程中，母体和胎盘问免疫耐受发生改变导致子宫螺旋小动脉生理重铸过程障碍，胎盘血流灌注减少，胎盘缺血缺氧，释放细胞毒性物质，通过血液循环播散到全身，导致全身不同程度的血管内皮损伤，引起小动脉痉挛。另外，胎盘应激状态下各种细胞因子的释放，免疫耐受等因素，更加重了胎盘组织的缺氧状态，对胎盘自身也造成极大的损害，细胞出现表面微绒毛的丧失，使物质交换的面积减少，严重影响

4、胎盘的物质交换，导致胎盘功能下降，认为胎盘形态学变化与该病的发生、发展和预后密切相关。目前的研究对早发型与晚发型重度子痫前期的发病机制存在争议。早发型重度子痫前期胎盘的合体滋养细胞凋亡早且严重，说明早发型中文摘要重度子痫前期两者可能存在不同的病因和发病机制。但是引起胎盘发理改变的机理并不清楚。代谢组学(metabonomics)是继基因组学、蛋白质组学、转录组学后出现的新兴组学，它通过定量测量生物体受病理生理刺激和基因修饰所产生的与时问相关的多元代谢产物，跟踪其代谢路径。代谢组学的出现是生命科学研究的必然，代谢产物是基因表达的最终产物，其水平是由代谢途径中所有酶的活性

5、及作用于这些酶的效应物决定的，与机体的生理、病理、发育状态有关。因此，代谢组学提供了从另一角度研究疾病的方法。代谢足迹技术(metabolicfootprint)是在分析系统中以培养基为介质，监控细胞从生长培养基中消耗营养物以及分泌代谢物至培养基的全部过程，检测由细胞和组织分泌的代谢产物或从环境中吸收代谢物的定性和半定量的分析方法。代谢组学的研究方法已经成功应用于子痫前期孕妇的血清和胎盘的研究，为预测疾病和了解疾病的发病机制提供了新的研究手段。研究代谢组学的技术发展迅速，液相色谱．质谱(LC—MS)将具有高效、快速分离效能的液相色谱与灵敏、准确的质谱或多级质谱的结合，

6、广泛应用于难挥发性化合物、极性化合物、热不稳定化合物和大分子化合物(包括蛋白质、多肽、多糖、多聚物等)的分析，可进行定性和定量分析，是最具前途的代谢组学研究技术之一。液相色谱能减少离子抑制效应，根据同分异构体物理化学性质选择合适的色谱分离条件可以使分析对象得到很好的分离，合适的液相色谱分离方法可以获得更低检测限，并可以降低背景噪音，获得更高质量质谱数据。目前可对比查询的色谱库较少，我们可以使用标准品，自己建库并解析谱图，依靠与标准物对比来判断未知代谢物。人类妊娠中支持胎儿的生长发育需要提供足够的氨基酸，在子宫胎盘的转运、吸收及代谢保持平衡状态非常重要，各种氨基酸种类不

7、同，代谢也不同。谷氨酸(glutamate，Glu)和谷氨酰胺(glutamine，G蛐是在胎盘和胎儿肝脏之间的转换，这种转换方式持续了整个妊娠期。提供给胎儿的谷氨酰胺主要是通过子宫的吸收转运和胎盘自主产生。胎儿肝脏摄取谷氨酰胺，转换成谷氨酸，再Il博士学位论文供应给胎盘组织。通过血流灌注，90％的谷氨酸被胎盘组织摄取。胎盘谷氨酸的摄取，结合胎盘自身生产氨基酸，通过支链氨基酸转移，完成妊娠期间谷氨酰胺／谷氨酸的内循环。色氨酸(tryptophan，Trp)是细胞维持活化和增殖所必需的氨基酸，同时也是构成蛋白质必不可少的重要成分，参与机体多种病理生理过