应用click chemistry合成18f标记多肽类pet探针研究

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1、浙江大学博士学位论文应用clickchemistry合成18F标记多肽类PET探针研究姓名：李业森申请学位级别：博士专业：药剂学指导教师：徐宇虹;邱利焱2012-06-01浙江大学博士学位论文摘要应用clickche“嘟合成18F标记多肽类PET探针研究浙江大学药学院药剂学博士研究生李业森博士生导师徐宇虹教授、邱利焱教授摘要多肽具有优良的药动学特性和生物学活性，因此在PET分子影像领域，多肽类分子影像探针展现出广阔的应用前景和优势，本文基于ClickCheIlli嘟的方法，设计了一种新型的芳香族18F标记前体[18F】FNPB，成功建立了一套快速、高效的

2、标记多肽方法，然后利用[”F】n岬B成功标记了多种叠氮化修饰的多肽，并且对[18F】n咿B和标记的多肽PET探针进行了MicroPET／CT成像研究，具体研究内容分为四个部分：第一部分，基于ClickCheIllis廿y的方法，设计了一套新的标记多肽的方法，并且通过非放射性反应验证了其可行性，我们成功的通过一步法合成了丙炔．4．[19F】氟一3．硝基．苯甲酰胺([19F】FNPB)，然后通过两种方法对多肽进行叠氮化修饰，最终利用【19F】n旧B对七种叠氮化修饰的多肽进行非放射性Click标记，通过优化反应条件，在20IIlin内，标记产率即可达到80％以

3、上。第二部分，我们在90℃条件下。通过一步法合成【18F】n帅B，经过邛PLC分离后，未经衰变校正的放射化学产率大于40％，放射性比度大于350GBq／pmol，放化纯度大于98％，合成时间约30I血，接着利用[18F]FNPB对四种叠氮化修饰的多肽进行Click标记，室温下反应15nlin内，四种多肽放射化学标记产率均达到90％以上，经过HPLC纯化后，未经衰变校正的放射化学产率大于79％，放化纯度高于98％，放射性比活度大于90GBq／岬ol，总的反应时间约75miIl。第三部分，【18F】n巾B的体外实验表明，其稳定性良好，没有出现脱氟现象，我们利

4、用三种探针【18F】F．三唑．Peptide1、[18F]F．三唑一P印tide3和[18F]F．三唑．Peptide5进行MicroPET／CT静态显像研究，实验结果表明【18F】F．三唑．Peptide5浙江大学博士学位论文摘要表现出良好的肿瘤靶向，而【18F】F．三唑一Peptide1和【13F】F．三唑一Peptide3的未表现出肿瘤靶向性，另外，小鼠骨骼组织较高的放射性浓度，说明三种多肽探针在体内都有比较严重的脱氟现象，故我们又详细的研究了[18F]FNPB在体内的代谢情况。第四部分，通过Micr0PET／CT的显像研究发现，[18F】n口B可

5、以透过血脑屏障，并且在脑部有比较强烈的吸收，脑与肌肉SUV比值为3．5±O．4，但是[18F】FNPB在小鼠体内会发生比较严重的脱氟代谢。然后我们选择硝酸咪康唑、西咪替丁和二硫化四乙基秋兰姆作为细胞色素P450抑制剂，来抑制【18F】n旧B的体内代谢脱氟，实验结果证明西咪替丁和二硫化四乙基秋兰姆对[18F】FNPB的体内脱氟代谢有一定的抑制作用，而硝酸咪康唑可以显著性的抑制[18F】FNPB的体内脱氟代谢，可以将骨骼组织的放射性浓度降低82％左右，通过组织摄取率验证硝酸咪康唑可以将骨骼组织摄取率降低50％左右。本文基于ClickChemis仃y的方法，合

6、成了全新的芳香族18F标记前体[18F】FNPB，成功建立了一套快速、高效的标记多肽方法，虽然【18F】noB在体内会发生脱氟代谢，但是可以利用硝酸咪康唑来抑制其脱氟代谢，因此利用[18F】啪标记多肽依然具有广阔的应用前景。关键词：PET，18F，[18F】FNPB，ClickCherni泖，多肽，脱氟浙江大学博士学位论文RadioIabeIlngofPeptidesw．th18FforPETimagingviaCIickChem酣ryCo¨egeofPharmaceuticalScience，ZhejiangUnivers耐CandidateforPh

7、DYbsenYiSuperVisorPro￡．YuhongXu，LiyanQiuAbstractDuet0t11eirfaVorableph唧lacoHneticsandbiologicalactiVities，smanpeptidesla_beled谢t11posin．0nemittingradionuclideshaveShowngreatpotemialinPETiIIlaging．In廿lismesis，Idesiglledanovelaromatic18Fpro妯eticgroup[18F】FNPB，aIlddevelopedanewmetll

8、odforra【dio一1abelingpeptidesViaclickcheI