婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症基因突变与临床关系研究

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1、分类号：R725.8密级：一般UDC：616.37编号：2009212088广州医学院硕士学位论文婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症基因突变与临床关系研究研究生：沈凌花导师：刘丽教授申请学位级别：医学硕士年级：二零零九级学科专业：儿科学研究方向：小儿内分泌与遗传代谢病论文提交日期：2012年5月论文答辩日期：2012年5月学位类型：医学科学学位学位授予单位：广州医学院答辩委员会主席：评仪人：二零一二年五月广州医学院硕士学位论文婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症基因突变与临床关系研究GeneMutationandClinicAnalysisInPe

2、rsistentHyperinsulinemicHypoglycemiaofInfancy年级：2009级专业：儿科学研究方向：小儿内分泌与遗传代谢病研究生：沈凌花导师：刘丽教授广州医学院·广州二零一二年五月目录中文摘要……………………………………………………………………………1英文摘要……………………………………………………………………………3中英文词汇对照表……………………………………………………………………..5前言…………………………………………………………………………………7材料与方法..…………………………………………………………

3、………………..13结果………………………………………………………………………………24讨论………………………………………………………………………………28结论………………………………………………………………………………33参考文献…………………………………………………………………………..34综述…………………………………………………………………………………37致谢…………………………………………………………………………………55学位论文原创性声明…………………………………………………………………56学位论文知识产权权属声明……………………

4、……………………………………56关于学位论文使用授权的说明………………………………………………………56中文摘要婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症基因突变与临床关系研究摘要背景婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症(persistenthyperinsulinemichypoglycemiaofinfancy,PHHI)是一类在分子生物学、临床表现、遗传病因、组织学和治疗反应等方面均较罕见的异质性疾病，既往称之为胰岛母细胞增殖症(nesidioblastosis)，家族性高胰岛素血症（familialhyperinsulinism,FHI），目前很多

5、学者也称之为先天性高胰岛素血症(congenitalhyperinsulinism,CHI)，由Aynsley-Green在1981年首次报道，是婴儿持续性低血糖中最常见的原因。本病的病因目前尚未完全清楚，其病理基础是胰岛β细胞在严重低血糖时仍持续不适当分泌胰岛素。目前分子遗传学的研究表明至少有8种基因突变与PHHI有关，其中约40%-45%的PHHI患者是由编码ATP敏感性钾离子通道（KATP通道）Kir6.2亚单位和SUR1亚单位蛋白的KCNJ11基因和ABCC8基因突变引起。本病临床表现多种多样，发病隐匿，低血糖常常难以纠正，长期持续性

6、低血糖可导致婴儿不可逆性脑损伤甚至死亡。早期诊断、早期治疗、及早纠正低血糖是预防低血糖所致神经系统损伤，改善患儿预后的关键。PHHI基因突变检测至关重要，有助于早期病因诊断，及早治疗预防脑损伤的发生。目的探讨PHHI患者KCNJ11和ABCC8基因突变类型，及基因型与临床表型之间的关系，为PHHI的遗传病因研究和临床治疗方法提供依据。方法回顾性分析2005-2010年我院收治的9例PHHI患儿临床资料；提取患儿外周血基因组DNA，利用聚合酶链式反应（PCR）扩增9例PHHI患儿外周血KCNJ11基因和ABCC8基因外显子所在片段，对扩增片段进

7、行正向序列测定，以检测突变。如果发现基因新发突变，则同时选取我院无血缘关系的20例正常健康体检婴儿作为对照组，进行该突变位点检测以排除基因多态性。1广州医学院硕士学位论文结果9例PHHI患者临床表现均有反复抽搐，实验室检查有持续性低血糖和高胰岛素血症，胰岛素（mIU/L）/血糖（mg/dL）比值大于0.3，尿酮体阴性，胰高血糖素试验阳性。9例患者中2例患儿KCNJ11基因突变，2例患儿ABCC8基因突变。例4患者KCNJ11外显子第101位点G→A纯合突变（R34H），例5患者KCNJ11外显子第91位点C→T杂合突变（R31W），例3患者A

8、BCC8第31外显子3832位点出现G→A杂合突变（G1255S），例9患者ABCC8第12外显子1861位点出现C→T杂合突变（R598X）。其余患儿未发现KCN