基于质谱雷公藤甲素肝脏毒性代谢组学地研究

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1、论文作者签名:指导教师签名:论文评阅人l:颜继忠教授浙江工业大学评阅人2:钱景副教授浙江大学评阅人3:王书芳副研究员浙江大学评阅人4.答辩委员会主席:吕秀阳研究员浙江大学委员l:范晓辉副研究员浙江大学委员2:王毅副教授浙江大学委员3:委员4.答辩日期:2011一03一08致谢在本人硕士阶段学习和本论文完成过程中，自始至终得到了导师瞿海斌教授的精心指导和热忱鼓励，在此表示最衷心的感谢!回顾两年的学习生活，瞿老师一步步地教导我如何寻找研究命题，如何拓宽研究思路，如何进行科学实验，如何解释实验结果及如何撰写科技论文等。在

2、硕士期间，瞿老师不仅培养我独立探索的能力。又及时的给予指导和支持，因此，我的每一步成长都与瞿老师的殷切期望和热心鼓励分不开。在此论文完成之际，我谨向瞿海斌老师表示深深的敬意和衷心的感谢!特别感谢王书芳老师和邵青老师。在科研初期，两位老师对我耐心细致的指导和仪器分析实验技能的培训，为我后续的实验工作顺利进行奠定了基础。特别感谢王毅老师、陆晓燕老师和方利民老师。在本论文的研究过程中，王毅老师给予了我精心的指导，并在论文写作方面给了我很多宝贵的意见。陆晓燕老师在实验上给予了我极大的帮助，在我缺乏相关的药理动物实验技能的时候，给子了我最细心的指导

3、。方利民老师在论文数据处理部分给我提供了帮助。特别感谢马忠俊老师和刘雳老师。他们不仅在科研学习上，同时也在人生和学术的规划上给了我很多实质性的指导和帮助，是我尊敬的老师和学习的榜样。感谢曾经给我建议和启迪的徐金钟、龚行楚和葛志伟老师及姚宏师兄，还有潘坚扬老师、范晓辉老师及郑辛甜、李文龙、陶益、史培颖、俞翔、罗晓芳、汪晋、李琴、沈洁、王迁等师兄师姐对我的关心和帮助。感谢所有曾给予我帮助的人:熊皓舒、杨颖听、王永毅、曾珊珊、蒋程、严斌俊、肖舜、赵琴琴、吴磊宏、邢丽红、张潇雨、方海燕、田雨等实验室的所有同学，还有我的朋友柴晓鹃、赖俞瑾和孟昊听。

4、感谢我的父母和我的姐姐在我硕士学习期间在生活和精神上给予的关怀和支持。他们为我学业的完成所付出的心血，穷我一生都无以为报!蔡瑜2011年2月于浙大紫金港本课题得到国家自然科学基金(30772615)“药物代谢组学中数据分析技术规范的构建”的资助，特此感谢!摘要代谢组学(metabonomics)是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后兴起的又一门新的系统生物学分支，它是通过考察生物体系受刺激或扰动前后代谢物图谱及其动态变化，来研究生物体系的代谢网络的一种技术，旨在揭示有机体生命活动的代谢本质。本文构建了基于Lc一MS代谢组学分析技术平台，并

5、结合实验室原有的GC一MS代谢组学分析技术，开展雷公藤甲素的急性肝脏毒性研究。考察大鼠在给予不同剂量的雷公藤甲素后，血清和肝组织匀浆代谢物谱的变化情况，探讨了雷公藤甲素致大鼠急性肝损伤的机理以及基于Lc一Ms和Gc一Ms分析平台的代谢组学信息融合方法。一、构建了大鼠血清和肝组织匀浆样本的LC一MS代谢组学分析方法，并采用该方法研究雷公藤甲素致大鼠急性肝损伤的机理。采用LC一MS分析大鼠灌服雷公藤甲素后血清和肝组织匀浆代谢物谱，并采用偏最小二乘判别分析法(PLS一DA)分别研究对照组与给药高、中和低剂量组之间的代谢物谱差异，并通过变量重要性

6、投影(VIP)结合方差分析(ANOVA)方法辨析组间差异代谢物。通过比较组间差异的生物标记物，探讨了雷公藤甲素致大鼠急性肝损伤的机理。研究结果表明，雷公藤甲素造成大鼠急性肝损伤，大鼠机体胆酸代谢和磷脂代谢都受到不同程度的影响。二、采用GC一MS技术分析大鼠灌服雷公藤甲素后血清和肝组织匀浆代谢物谱，并采用PLS一DA分别研究对照组与给药高、中和低剂量组之间的代谢物谱差异，并通过VIP值结合方差分析发现血清中12种、肝脏中10种生物标记物。研究结果表明，雷公藤甲素造成大鼠急性肝损伤，大鼠机体能量代谢和脂质代谢都受到不同程度的影响。三、以雷公藤

7、甲素的肝脏毒性代谢组学研究为例，探讨了基于GC一Ms和LC一MS分析技术的代谢组学信息融合方法。发现对于上述肝组织匀浆样本的代谢组数据，采用多块主成分分析(Multi一blockPCA)方法，可有效提取到不同来源数据的共同信息，提高模型分类能力。关键词:代谢组学、气质联用、液质联用、多块主成分分析、雷公藤甲素、肝损伤AbstractMetabonomies15anewsystembiologytechnologyaftergenomies，transeriPtomiesandProteomies.It15definedas“thequan

8、titativemeasurementofthemultiParametrietime一relatedmetabolieresPonsesofacomPlexsystemtoaPathoPhy