抗癫痫药物基因组学研究进展

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1、抗癫痫药物基因组学研究进展△南京市医学科技发展基金（YKK10052，YKK09077）；中央高校基本科研业务费专项基金（JKY2011089）*硕士研究生，研究方向：药物基因组学。Tel:15850674505；Email:nj_jing1022@163.com#通讯作者：教授，硕士生导师。研究方向：临床药学。Tel:025-83271262；Email:yufengcpu@163.com史菁菁1*，廖清船2，于锋1#（1.中国药科大学临床药学教研室，江苏南京210009；2.南京医科大学附属南京儿童医院，江苏南京210008）摘要目的：介绍近年来癫痫治疗个体差异与相关基因

2、遗传多态性之间关系的研究进展，为癫痫个体化治疗提供参考。方法：综述了药物基因组学研究在癫痫药物治疗中取得的成果，并对其进行分析和归纳。结果与结论：个体基因型与抗癫痫药物疗效、毒副反应之间存在着明显关系，基因多态性在病人对药物的反应过程中有着不可忽视的影响，将有可能根据病人的基因型选用合适的药品与剂量，达到真正的用药个体化。关键词癫痫；药物基因组学；基因多态性；个体化治疗癫痫是一种临床常见的由多病因引起的慢性、反复性发作的神经系统疾病，癫痫患者需要长期甚至终生服用抗癫痫药物(Antiepilepticdrugs,AEDs)进行治疗，但临床上经常观察到相同剂量的同一种AEDs作用

3、于不同的患者，其疗效或毒副反应存在巨大的个体差异，该异质性可导致部分患者出现治疗无效、严重毒副反应甚至死亡。随着分子生物学的发展，现在普遍认为个体基因差异是影响药物反应差异的重要因素之一，药物基因组学就是通过研究与药物疗效和毒副反应相关的基因多态性，阐明遗传因素对药物反应的影响。为明确遗传多态性的特性和影响，促进癫痫个体化治疗的开展，本文将对涉及AEDs的代谢、转运、作用靶点以及毒副反应的相关基因单核苷酸多态性(SNP)对癫痫治疗的影响进行综述。1代谢酶参与AEDs在体内代谢的Ⅰ相代谢酶主要是细胞色素P450(CYP450)酶系，CYP有多个亚家族，下表列举了一些临床常用的A

4、EDs及其主要代谢酶（见表1）。6目前关于CYP2C19和CYP2C9基因多态性对AEDs影响的研究比较深入[1]。黄越等[2]根据患者CYP2C19或CYP2C9基因变异情况，将患者分为强代谢者(EM：CYP2C19、CYP2C9均为野生型纯合子)、中间代谢者(IM：CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3杂合子)与弱代谢者(PM：CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3或CYP2C19*1/*2合并CYP2C9*1/*3突变型纯合子)，服用同等剂量苯妥英后，PM患者血药浓度比EM患者高34%，因而对携带有弱代谢基因型的PM患者应减少适当给药剂量，避免药

5、物毒性的产生。另一研究验证了上述结论，在服用苯妥英后出现神经毒性的58例印度癫痫患者中，CYP2C9*3突变基因是出现神经毒性的主要危险因素（OR=15.3），其原因与CYP2C9*3突变导致苯妥英清除率降低有关[3]。CYP2C9基因型也影响AEDs疗效，在402名接受单药或多药治疗的癫痫患者中，CYP2C9弱代谢基因型（*l/*2、*l/*3或*2/*3）者疗效较好，出现耐药的风险较低（OR=0.60)，其原因也可能与弱代谢者药物消除较慢因而药效增强有关[4]。丙戊酸作为一线的抗癫痫药，其代谢过程涉及到CYP2C9、CYP2C19、CYP2A6以及CYP2B6等CYP45

6、0酶系。研究发现，携带CYP2C19*2、CYP2A6*4（CYP2A6deleted）或CYP2B6*6（516G>T）等变异基因的患者服用丙戊酸后，其标准化稳态血药浓度明显高于野生型患者，因而对于上述弱代谢基因型者丙戊酸用量均应适当降低[5]。值得注意的是，该研究发现CYP2A6*4、CYP2B6*6等位基因在中国人群的分布频率较高（分别为13.2%和24.3%），但是否影响其他AEDs的代谢目前还未见报道，有必要进行更深入和全面的探讨。丙戊酸治疗过程最常见的不良反应是肝毒性反应，它的总发生率为1:20000，在2岁以下多药治疗的儿童中发生率高达1:600。谷胱甘肽S-转

7、移酶(GSTs)是体内生物转化最重要的Ⅱ相代谢酶之一，GSTs基因多态性主要表现为GSTM1或GSTT1基因缺失。在接受丙戊酸治疗的患者中，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高与GSTM1和GSTT1基因缺失有一定的关联，与GSTM1野生型患者相比，GSTM1基因缺失型患者较易出现GGT异常升高(OR=2.8)，而GSTM1和GSTT1基因双缺失更易出现GGT异常升高(OR=6.5）[6]；另一研究报道，卡马西平治疗后ALT和AST水平增高也与患者GSTM1基因缺失有关[7]，提示GSTM1基因缺失可能是丙戊