抗逆转录病毒药物临床药动学及药效学研究

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1、北京协和医学院中国医学科学院硕士学位论文NNRTIs)，蛋白酶抑制剂(ProteauseInllibitors，PIs)，融合抑制剂(FusionInhibitors)，整合酶抑制剂(HⅣinte蓼够es仃锄d缸．孤s断iIlllibitors)，进入抑制剂(EI蚵11111ibitolls)。药物开发得到大力发展的同时，治疗方式也有突破性改变。1995年HoD．D．【81和weiX【9】关于HⅣ病毒动力学的研究，以及高效抗逆转录病毒治疗(HigMyActiveAntirel∞viral111唧y，H从l玎)

2、临床疗效的肯定【10，11，12，131，改善了之前单药治疗和二联治疗的局限性，并且被证实大大降低了AIDS的发病率和死亡率【14】，提高了患者的生存质量。随着药物治疗的发展，也出现很多问题。在治疗中会遇到多种因素影响药效：HIV-l产生耐药性【15，16】；病人个体药代动力学的差异‘17】；个体遗传药理学的差异‘18，19】；机体免疫功能的差异【201；药物间的相互作用【21】；合并感染的影响【捌；病人在服药中的依从性‘231不同，以及性别、种族‘冽等多种原因均可影响药效。在开展HAART一年后，为了提高药

3、物使用的效力，使得药物在有效浓度【25】水平发挥效能，临床开始引入治疗药物监测【261(merapeuticdnlgmoIlitoring，TDM)，通过给药剂量个体化，尽可能减小毒性【27，281，增大药效，优化治疗效剁29删。2000年召开的国际艾滋病治疗会议中着重强调了TDM的应用【3l】。TDM是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其它体液中药物浓度，用于药物治疗的指导(主要指设计和调整给药方案)与评价【321。及时临床医师采用推荐药品剂量，然而因为个体差异，药物剂型、给药途

4、径及生物利用度，疾病状况，药物间相互作用也会使药物疗效大相径庭。因此药物吸收和清除的个体差异，药物间相互作用，起效浓度的变异，和治疗反应的异质性都是临床用药需要考虑的重要因素。抗逆转录病毒药物使用时间长，一旦开始应用HAART，患者需要终身服药，同时可能因为机会性感染而引入抗生素之类其他药物。因此指导病人使用合理的用药顺序，最大限度的保留未来用药的选择，使用不良反应较小的药物，在条件允许时进行药物浓度监测，成为最优化用药、达到抗病毒治疗理想效果的关键。最常用的模型是最大药效模型，这缘于经典的药物受体理谢”】。

5、当药物浓度达到最大值的20％一80％时，浓度一反应相关性出现线性关系。然而，不同的依从性模型使得建立药效学关系变得很复杂。例如，一个病人漏服l／3的药，那么他不再可能与足量服药的病患达到同样的治疗效果。计算药代动力学的变化曲北京协和医学院中国医学科学院硕士学位论文线是通过监测服用同样药量的病人体内浓度水平得到的。因此，不同的服药依从性使得浓度和药效间的关系不清晰；药代动力学的变量相似但是治疗反应不同。对于服药依从性好的病人，血浆药物浓度和治疗反应间的关系就容易预测。TDM对于病人的管理非常有帮助，因为在进行过

6、程中可以有规律的指导病人用药，提高依从性。并且它提供足量且有效的药物水平，避免和减少很多可预见的与药物相关的不利因烈341，帮助调整剂量和药物组合【351，达到HⅣ／AIDs病人最优化的治疗方案【36】。由于国外蛋白酶抑制剂的广泛研发和应用，多数TDM研究针对蛋白酶抑制剂‘37'38，3明而展开，少数以核苷类逆转录酶抑制剌40’411、非核苷类逆转录酶抑制剂【42'43】及近几年出现的融合剂抑制【删为研究对象。Zidovudine等核苷类逆转录酶抑制剂主要通过细胞内磷酸化后发挥作用，因此一些研究认为血浆的浓度

7、与药物疗效关系仍待证实【451，与其相比，NeviI．apiIle等非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂由于其血浆浓度和药物治疗效果具有显著的线性相关，因此通过血浆药物浓度测定进行TDM比较可行№】。非核苷类逆转录酶抑制剂多数半衰期长，在体内蓄积后最易出现药物相关的毒性反应，如肝功能改变和神经系统症状H8，49】等。因而在HAART应用后不久，很快出现抗HⅣ药物的治疗监测研究，参与调整病人服药剂量，以达到提高有效药物浓度水平的目的【50】。国外有研究报道对于非核苷类逆转录酶抑制剂的剂量进行有效的调整：(1)E

8、fal，i∞nz：实验证明血浆中的浓度过高或者过低都会导致病毒控制的失败【471，当Ef；而re吆血浆药物浓度低于lmg／L时，易导致抗病毒治疗失败；而血药浓度高于4m虮时，中枢神经系统不良反应(如头晕、失眠、多梦)几率增加，但这类不良反应是一过性和可逆的，多数情况下不必减量或调整用药方案；如果血药浓度较高>8m叽，不良反应会持续存在，建议调整剂量为400m∥Qd，或剂量为2001llg或40011