线粒体遗传病教学ppt课件

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1、第六章线粒体遗传病(mitochondrialdisease)mitochondria(线粒体)是细胞物质氧化的主要场所和能量供给中心。1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA同年，Schatz在酵母中分离到完整的线粒体DNA.1981年，测定人mtDNA的DNA序列1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病1988年，首次报道mtDNA突变一、线粒体基因组的结构特征第一节线粒体基因组人mtDNA是一个长为16,569bp的双链闭合环状分子，外环为重链(H链)，富含G，内环为轻链(L链)，富含C。一、线粒体基因组的结构特征mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码

2、区是D环区，长约1,000bp左右。D环区包括mtDNA重链复制起始点，轻重链转录的启动子及4个高度保守序列和终止区。一、线粒体基因组的结构特征人类的mtDNA含37个基因，编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。H链编码12种多肽链和14种tRNA和12srRNA和16srRNA；L链仅编码1种多肽链和8种tRNA。1、半自主性:mtDNA能够独立地复制、转录和翻译，但主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化酶蛋白亚单位是由核DNA编码，故其功能又受核基因的影响。一、线粒体基因组的结构特征ComplexSubunitsNuclearmtDNAⅠ

3、41347Ⅱ440Ⅲ11101Ⅳ13103Ⅴ141228370131、半自主性2、基因排列紧密mtDNA没有内含子，排列紧密；mtDNA上基因缺少非翻译区，很多基因没有完整的终止密码，仅以T或TA结尾；具有基因重叠现象。一、线粒体基因组的结构特征1、半自主性2、基因排列紧密3、遗传密码和通用密码不完全相同在线粒体遗传密码中，有4个密码子与核基因的通用密码不同。一、线粒体基因组的结构特征mtDNA遗传密码与核基因的“通用”密码的不同：①UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码；②多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子编码，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四个密码子编码；③AG

4、A，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，线粒体密码系统中有4个终止密码子，即UAA，UAG，AGA，AGG。tRNA兼用性也较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子。1、母系遗传母亲将她的mtDNA传给她的所有子女，她的女儿又将其mtDNA传给下一代。第一节线粒体基因组二、线粒体基因组的遗传特征1、母系遗传2、同质性与异质性同质性(homoplasmy)：同一细胞或同一组织中所有的mtDNA分子都是一致的。异质性(heteroplasmy)：同一细胞或同一组织中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。二、线粒体基因组的遗传特征1、母系遗传2、同质性与异质

5、性3、阈值效应突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，这称为阈值效应。能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。二、线粒体基因组的遗传特征①在异质性的细胞中，突变型和野生型的比例决定了细胞是否能量短缺。②不同组织阈值差异很大，决定于特定细胞或组织对能量的依赖程度:脑＞骨骼肌＞心＞肾＞肝③不同的mtDNA突变阈值的大小不同，如tRNA点突变的阈值为90%，而mtDNA大片段缺失的阈值为60%。1、母系遗传2、同质性与异质性3、阈值效应4、突变率高mtDNA的突变率比核DNA高10-20倍。二、线粒体基因组的遗传特征原因：①mtDNA的特殊结构：

6、缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。②独特的复制方式：“D-环”复制形式特别易受ROS和自由基袭击。③处于高度氧化性的环境：mtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（ROS）和自由基。1、母系遗传2、同质性与异质性3、阈值效应4、突变率高5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中在特定的条件下，核DNA序列和mtDNA序列可以在细胞内游走，从而造成mtDNA对核基因组的插入。二、线粒体基因组的遗传特征1、母系遗传2、同质性与异质性3、阈值效应4、突变率高5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中6

7、、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间复制分离的瓶颈现象线粒体数目从100000个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。如果通过遗传瓶颈留下的线粒体带有一种突变基因,会导致随后形成的组织细胞带有高比例的突变线粒体。二、线粒体基因组的遗传特征广义的线粒体遗传病：指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。狭义线粒体遗传病：指mtDNA突变（自发或遗传）所致的线粒体功能异常。通常