线粒体遗传病6-ppt教学课件

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1、线粒体遗传病1894年，首次发现1897年，正式命名为mitochondriun(线粒体)1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNASchatz分离到完整的线粒体DNA1981年，测定人mtDNA的DNA序列1987年，Wallac提出mtDNA突变可引起疾病1988年，首次报道mtDNA突变mtDNAfromDNAScience,2003.线粒体的主要功能:体现在氧化磷酸化系统产生能量生成氧自由基调节程序化细胞死亡(即细胞凋亡apoptosis)第1节线粒体DNA的结构特点与遗传特征线粒体线粒体的

2、半自主性自主性表现：有mtDNA(约15kb，环状、裸露)可独立进行复制、转录、翻译,有自已的遗传特点有自已特殊的蛋白质合成系统有mtDNA,线粒体核糖体,线粒体tRNA等其核糖体结构、蛋白质合成起始过程及对药物的敏感性都与细菌相似、不同于核。有其特殊的物质转运系统不与细胞质交换DNA和RNA不输出蛋白质人类线粒体DNA（mtDNA）成熟的红细胞——无线粒体；独立于细胞核染色体外的又一基因组，2－10copys/cell；由16569bp的双链环状DNA组成；1个轻链和重链；其中包括37个基因：22个tRN

3、A基因、2个rRNA基因(12S和16SrRNA)和13个mRNA基因。所有的13种蛋白质产物均参与组成呼吸链。人mtDNA是一个长为16,569bp的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000bp左右。D环区包括mtDNA重链复制起始点，重轻链转录的启动子。二、线粒体基因的转录特点：1.两条链均有编码功能2.两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同的速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录

4、3.mtDNA的基因之间无终止子4.tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间5.mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同6.线粒体中的tRNA兼用性较强，1个tRNA可以识别几个简并密码子三、线粒体DNA的复制复制方式为半保留复制，由线粒体的DNA聚合酶完成。H链复制起始点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔2/3个mtDNA。D环复制（取代环复制）：不对称复制，线粒体、叶绿体DNA。两条链的复制起点不在同一点上，一条链先复制，另一条链保持单链而被取代：当一条链复制到一定程度时才暴露出另一条链的复

5、制起点，另一条链才开始复制。第二节线粒体基因的突变自1988年发现第一个mtDNA突变以来，现已发现100多个与疾病相关的点突变、200多种缺失和重排。分子病理学的研究证实mtDNA突变在许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。mtDNA突变类型主要包括点突变、大片段重组和mtDNA数量减少。一、点突变tRNA或rRNA基因发生点突变→翻译异常→酶合成障碍→线粒体疾病mRNA基因点突变→细胞氧化磷酸化功能下降二、大片段重组包括缺失和重复→线粒体氧化磷酸化功能下

6、降三、mtDNA数量减少此类型少见四、mtDNA突变的修复mtDNA突变率比nDNA高10~20倍原因：①基因排列紧凑②未结合组蛋白③暴露于羟自由基中④复制频率高且不对称⑤缺乏有效的损伤修复能力修复机制：切除修复、转移修复一.mtDNA具有半自主性mtDNA能独立复制、转录和翻译，但其功能又受核DNA的影响二.mtDNA的遗传密码与通用密码不同mtDNA的UGA编码色氨酸，而非终止信号。其tRNA的通用性较强，22个tRNA可识别48个密码子。三.mtDNA为母系遗传母亲将她的mtDNA传递给她所有的子女

7、，她的女儿们又将其mtDNA传给下一代第三节线粒体疾病的遗传mtDNA的母系遗传遗传瓶颈效应：10万→2～200四.mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离杂质性(heteroplasmy):由于mtDNA突变率极高，使得一个细胞内同时存在突变型和野生型mtDNA，也叫异质性。纯质性(homoplasmy):同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，也称做同质性。机制：杂质性细胞经过有丝分裂和减数分裂，随机分离到两个子细胞中的突变型和野生型mtDNA的比例发生改变，分别向纯合突变型和纯合野生型漂变

8、，经过无数次分裂后，细胞达到纯合型。复制分离：随机分配导致mtDNA异质性变化的过程。五.mtDNA的阈值效应能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。不同的组织器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏对能量的依赖性依次降低。ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越严重。最先受损的是中枢神经系统，其后为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏和肝脏。六.mtDNA的突变率和进化率极高比核D