姜黄素类似物设计、合成及其对乙醛脱氢酶1的抑制与抗肿瘤活性的研究

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1、分类号：UDC：广东工业大学硕士学位论文(工学硕士)姜黄素类似物设计、合成及其对乙醛脱氢酶1的抑制与抗肿瘤活性的研究王辉指导教师姓名、职称：挂查蚕数援企业导师姓名、职称：玉专业或领域名称：廑旦丝堂学生所属学院：鳌王化工堂瞳论文答辩日期：2Q!垒生§旦ADissertationSubmittedtoGuangdongUniversityofTechnologyfortheDegreeofMasterofEngineeringScienceStudyonDesign，SynthesisofCurcuminAnalogues，andTheirInhibitionofALDH1and

2、AnticancerActivityMasterDegreeCandidate：WangHuiSupervisor：Prof．DuZhi—yunMay2014FacultyofChemicalEngineeringandLightIndustryGuangdongUniversityofTechnologyGuangzhou，Guangdong，P．R．China，510006摘要乙醛脱氢酶1(Aldehydedehydrogenasel，ALDHl)是一种可降解细胞内有毒醛从而维持细胞内环境稳定的醛氧化酶，主要分布在细胞质中，少数分布在线粒体中，在辅酶I的参与下可以将体内的

3、视黄醛和脂肪醛等氧化成相应的酸。近年研究报道发现，ALDHl对肿瘤于细胞的分离、鉴定、诊断、治疗，以及肿瘤预后及肿瘤细胞耐药性等具有重要的作用。姜黄素是一种来源于中药姜黄的主要有效成分，大量文献表明，姜黄素具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌、抗癌、治疗老年痴呆、降血脂等多种功效。本实验课题组前期研究并报道了姜黄素及其姜黄素类似物对具有高表达ALDHl的肿瘤细胞PC．3、H1299和HT一29有良好的抑制活性。本文以姜黄素及其类似物为基础，研究了其对乙醛脱氢酶1的抑制作用，并同时测试了抗肿瘤活性。主要包括以下方面：(1)对姜黄素及姜黄素类似物进行了ALDHl的抑制作用筛选，结果表明

4、：化合物6的抑制浓度ICso达到3．41pmol／L，与阳性对照物二硫仑(IC502．919mol／L)的抑制活性相近，但比姜黄素(IC5036．91amol／L)的活性高10倍。(2)基于姜黄素类似物对ALDHl的抑制活性测试数据，通过计算机辅助设计的CoMFA和CoMSIA方法，建立了3D-QSAR模型。模型值如下：q2分别为0．597和0．56，最佳组分数为8和6，非交叉验证相关系数r2为0．998和0．987；所建立的模型具有稳定性和较好的预测性。从3D．QSAR模型中可知，以母体戊二烯酮结构的化合物，当增加两端苯环的氢键受体和吸电子取代基，以及增加戊二烯酮母体结构的

5、氢键供体及增大体积结构时，化合物对ALDHl的抑制活性增强。通过3D—QSAR结果，设计并合成了20个新型的姜黄素类似物，所有化合物的结构均通过质谱、核磁碳谱及核磁氢谱等手段进行表征，确定了所合成的化合物均是目标产物。(3)应用MTT染色法测试姜黄素类似物对人肺癌H1299细胞，结肠癌HT．29细胞和人前列腺癌PC-3细胞的抗癌活性。半数抑制浓度IC50值表示：化合物a2，a4，b2，b4，b7，c4等具有显著的的强抗肿瘤活性，体外抗肿瘤活性比姜黄素强10—90倍，有进一步开展应用研究的价值。关键词：乙醛脱氢酶1：姜黄素；姜黄素类似物；抑制剂；3D-QSAR；抗肿瘤T广东工业

6、大学硕士学住论文AbstractThealdehydedehydrogenasel(ALDHl)familyplaysallimportantroleinthedetoxificationofperoxidicaldehydes，whichcatalyzestheoxidationofaliphaticandaromaticaldehydestothecorrespondingcarboxylicacidsinthepresenceofNAD+orNADP+ascofactorandmainlypresentinthecytoplasmofvarioustissuesandt

7、heminoritydistributedinmitochondria．ThemajorityofliteratureshavereportedthatALDHlplaysanimportantroleinidentifying，diagnosing，isolatingandtreatingcancerstemcellsandtheprognosticatingtheresistanceofcancertumorcells．Curcuminisaneffectivenaturalingredientsi