吴茱萸提取物软膏的制备及局部药动学研究

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1、分类号学校代码10542密级学号201102191624吴茱萸提取物软膏的制备及局部药动学研究PreparationandstudyoflocalpharmacokineticsforEvodiarutaerarpaextractsointment指导教师姓名、职称笪丝董塾撞湖南师范大学学位评定委员会办公室二。一四年五月摘要目的：吴茱萸提取物是一种有效的多靶点镇痛药，其主要活性成分为吴茱萸碱(EVO)和吴茱萸次碱(RUT)，然而，其口服给药易引起头痛、剧烈腹痛、视物不清等多种不良反应。局部外用制剂能减少系统毒副作用。本课题前期

2、己将吴茱萸提取物制备成外用软膏，发现皮肤角质层为其经皮渗透的主要屏障。本课题在前期工作的基础上，以皮’肤累积渗透性为指标，通过添加促渗剂，提高提取物的经皮渗透，并采用微透析取样技术对制剂的经皮给药药动学进行研究和比较，最终确定吴茱萸提取物软膏的处方。本文结果将为提取物外用制剂的研究和开发提供理论基础和实验依据。方法：(1)建立皮肤接收液中EVO和RUT含量测定的HPLC法；以离体乳猪皮为渗透屏障，采用改良直立式Franz扩散池，考察萜烯类促渗剂种类和浓度对EVO和RUT体外经皮渗透性的影响。(2)以增量法和减量法考察灌流液流速

3、及EVO、RUT浓度对探针体外回收率的影响，采用减量法对EVO、RUT微透析探针的体内回收率进行校正。(3)以18只雄性SD大鼠为实验对象，随机分成3组，大鼠腹部去毛并于皮下植入微透析探针，分别给予0．5g无促渗剂、3％茴香脑、5％茴香脑的吴茱萸提取物软膏，采用微透析技术监测给药10h内大鼠皮下EVO、RUT浓度．时间变化过程。(4)建立吴茱萸提取物软膏的质量控制体系，考察其外观性状、pn值、含量、锥入度及初步稳定性。IV结果：(1)体外经皮渗透结果表明，5％的萜烯类促渗剂对EVO体外经皮促渗顺序为：茴香脑>柠檬烯>1，4一桉

4、叶素>薄荷脑>四氢香叶醇≈香叶醇>橙花叔醇>法尼醇>冰片>阴性对照>甘草酸二钾；而对RUT促渗顺序为：茴香脑>1，4．桉叶素>柠檬烯>薄荷脑>香叶醇>四氢香叶醇>橙花叔醇>法尼醇>冰片>阴性对照>甘草酸二钾。其中，茴香脑、1，4．桉叶素、柠檬烯的促渗效果最好，EVO的Q24分别为1．78i0．13、1．49：L0．10、1．60+0．1299·cm一2，增渗比ER分别为3．40、2．91、3．20；RUT的Q24分别为1．74士o．14、1．64+0．13、1。57+0．11／．tg·cm-2，增渗比ER分别为4．39、3．7

5、3、3．52。选择这3类促渗效果最好的促渗剂，考察其浓度对吴茱萸提取物软膏体外经皮渗透的影响。结果在1．5％浓度范围内，促渗作用随浓度的增大而增强：但当浓度由5％增至8％时，Q24和ER并未增加。在筛选范围内，促渗剂为5％茴香脑时，吴茱萸提取物软膏体外经皮渗透性能最好，其中EVO的Q24为1．81+0．11gg·cm-2，增渗比ER为3．21；而RUT的Q24为1．76i一0．13昭·cm-2，增渗比ER为3．84。(2)体内外回收率结果表明，灌流液流速与探针体外回收率成反比，EVO、RUT浓度对体内外回收率几乎无影响。增量法

6、和减量法测得探针体外回收率基本一致，EVO回收率分别为46．09：t<3．74％和45．20+3．37％，RUT回收率分别为56．23+4．63％和54．88+3．92％；探针体内回收率EVO为29．33+3．15％，RUT为36．36+3．2i％。(3)局部药动学结果表明，无促渗剂组、3％茴香脑组、5％茴香脑组的吴茱萸提取物软膏的皮下Cmax、AUC0．10、AUC0．∞依次增大，表明在1-5％浓度范围内，促渗效果与促渗剂的浓度成正比。提示以5％的茴香脑作为促渗剂能有效促进提取物的经皮渗透，有利于临床疼痛的治疗。(4)经处方

7、优化后的吴茱萸提取物软膏呈淡黄色半固态、均匀细腻，pH为6．71+0．11，粘度为70．1士6．2Pa·S，锥入度为123．9+13．9，含量在99％．101％之间；4000rpm下离心30min后未出现分层；制剂40℃恒温避光保存30天稳定。结论：(1)采用改良Franz直立式透皮扩散池和微透析取样技术筛选出来的5％茴香脑能有效改善吴茱萸提取物的体外及体内经皮渗透性。(2)提取物软膏性质稳定，质量可控，为吴茱萸提取物外用制剂的开发提供参考，并为临床的镇痛治疗提供了一个新思路。关键词：吴茱萸碱，吴茱萸次碱，促渗剂，微透析，局部

8、药动学VIABSTRACTObjective：Evodiaextractisaneffectivemulti—targetanalgesic，whichincludesEVOandRUT．However,oraladministrationofEvodiaextractmay