基于模拟微血流状设计药物筛选模型的初步的研究

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1、重庆大学硕士学位论文参酮I、丹酚酸B、迷迭香酸甲酯、丹酚酸D、原儿茶醛、亚甲基丹参醌和迷迭香酸，以及一个未知成分。通过对给药后静态模型和动态模型的细胞解离液进行LC．MS检测，发现它们都对丹参素、二氢丹参酮I、咖啡酸、丹酚酸B、亚甲基丹参醌、丹酚酸D和丹酚酸A这7个成分有吸收，这些成分可能与血管活性的功效有关；另外，与静态模型相比，在动态模型的细胞解离液中，发现一个未知成分峰，通过与空白细胞解离液和药材原液谱图比较均未发现，推测其可能是药物与细胞在微血流条件下作用后产生的某种代谢物。在微血流的给药时间梯度(1h、2h、3h)考察下，动态模型均对这7个成分有吸收，而且在不同加载时间的作用下于

2、不同时间各出现一个未知成分峰，通过谱图对比，推测这些未知成分可能为代谢物。由此可见，相对于静态细胞模型来说，在微血流拟态下，细胞对药物的吸收代谢是有影响的，并且随着药物作用时间的增加，对其吸收代谢会产生不同的影响。③通过考察静态模型(fO)、恒流模型(r=1．5dyn／cm2)和梯度流模型(f=1．5．3．0．4．5dyn／cm2)三种不同给药情况下，细胞对药物吸收代谢的影响，结果发现它们均对丹参提取物中的7个成分有吸收，包括丹参素、二氢丹参酮I、咖啡酸、丹酚酸B、亚甲基丹参醌、丹酚酸D和丹酚酸A。然而在恒流模型中出现1个未知成分峰，在梯度流模型的细胞解离液中发现了3个未知成分峰，通过与空

3、白细胞解离液和药材原液谱图比较均未发现，推测这些未知成分可能为药物与细胞在微血流条件下作用后产生的某种代谢物，而静态模型没有未知成分峰的出现。由此可推断，与静态相比较，在微血流条件下动态的药物筛选环境会影响细胞对药物的吸收代谢，并且梯度流的剪切力这种影响作用更明显。④通过考察H202不同浓度(75pmol／L、150I．tmol／L、300Itmol／L、6001．tmol／L、12001xmol／L)作用于内皮细胞不同时间(O．5h、lh、2h)，结果发现H2023009mol／L～12009mol／L让细胞活性明显下降，与正常对照组比较均有显著性差异(尸<0．os)，其中300肛mol

4、／L的H202刺激0．5h，细胞活性抑制率达到27．94％，以此建立氧化损伤模型。在一定的实验浓度范围，考察了不同浓度的丹参提取物(15“g／mL、30pg／mL、601ag／mL、100pg／mL、200吲mL、400pg／mL)对内皮细胞的抗氧化效应，研究表明200肛g／mL的丹参提取物对细胞的保护作用最强，细胞活性达到了113．64％。基于上述实验，在微血流拟态下观察到经200pg／mL丹参提取物预处理后再与H202作用的细胞，其形态比损伤组有较明显的改善，说明动态模型筛选丹参中抗氧化活性成分是可行的，并且丹参提取物在动态和静态培养下对细胞的保护作用还是有差异的。在动态模型下，从细胞

5、解离液中，分析鉴定出5个丹参活性成分，包括丹参素、丹酚酸B、丹酚酸D、咖啡酸、二氢丹参酮I，和2个未知成分峰；而静态模型中，只有4个成分被细胞吸收，比动态少了二氢丹参酮I的吸收和1个未知成分峰，通过与空白细胞解离液和药材原液对比，推断这些未知成分可能为代谢II中文摘要产物。可见，与静态环境相比，微血流拟态的流动环境的确会对细胞与药物的相互作用产生影响，表现为药物吸收和代谢的变化，由此说明体内的微血流环境在引起药物体内外活性差异中起到一定的作用。本课题的完成将为建立更高效、准确的药物筛选模型奠定基础，具有重要的意义。关键词：药物筛选，微血流，内皮细胞，丹参，活性成分III重庆大学硕士学位论文

6、英文摘要ABSTRACTIntherecentdecades，theamountofnewdrugdecreasegradually．Facing淅mtheseurgentproblemsincludedlongtime，highcostsandlowsuccessfulrate，thereisavexedquestionthatwhichstrategyofnewdrugresearchesisthemostefficientandthebestone．Althoughthenumerousactivesubstanceshavebeenscreenedandfoundinvitro，t

7、hereisabafflingproblemaboutthepharmacodynamicdifferencesoftheactivesubstances．Thehighactivityofsomecompoundsinvitrobecomesharplydecreasedinanimalorclinicalexperiments，whichisthereasonwhySOmanynewdrugcandidatesare