毕业设计--抗糖尿病药物的虚拟筛选模型设计

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1、重庆大学本科学生毕业设计（论文）抗糖尿病药物的虚拟筛选模型设计学生：李文慧学号：20077015指导教师：陈刚专业：药学重庆大学化学化工学院二O一一年六月GraduationDesign(Thesis)ofChongqingUniversityVirtualScreeningModelDesignforAntidiabeticDrugUndergraduate:LiWenhuiSupervisor:ChenGangMajor:PharmacyCollegeofChemistryandChemicalEngineeringChongqingUniv

2、ersityJune2011重庆大学本科学生毕业设计（论文）中文摘要摘要糖尿病的发病率高、病情复杂、病程长、难根治等特点使其成为与心脑血管、肿瘤相并列的严重危害人类健康的3大病种之一。虚拟筛选已成为研发新药中的一个重要组成部分。近年来以PPARs为靶标的抗糖尿病药物出现了肝脏毒性、水肿与心血管系统副作用、肾脏毒性、体重增加等毒副作用，这些药物大部分是PPARs的双重激动剂或三重激动剂，并且对于PPAR三种亚型中的δ亚型的研发较少。基于这些问题，本课题研究者通过对已知药物及活性化合物与PPAR靶标的作用机理研究，运用分子模拟软件和分子对接软件GOL

3、D，分别建立基于PPARα、δ、γ的三个药物虚拟筛选模型，对模型进行验证，并选取文献中一系列活性小分子与所建模型进行对接，计算结果与实验结果对比分析，改变计算条件进行实验结果分析。本课题研究者还研究了PPAR激动剂的结合方式。本课题中建立的PPARα、δ、γ虚拟筛选模型能较好的重现激动剂的结合构象，选取的打分函数Goldscore和Chemscore都对较高活性的小分子有活性富集的作用。课题通过研究PPAR激动剂的结合方式，得到了如下结论：在PPAR激动剂的结合方式中氢键的形成起着重要的作用：与PPARα结合时要获得较高的激活活性，小分子的结构中

4、一端需具有能与蛋白质残基SER280的OG原子、TYR314的OH原子、TYR464的OH原子、HIS440的NE2原子形成O-O型氢键或O-N型氢键的官能团；与PPARδ结合是时要获得较高的激活活性，小分子的结构中一端需具有能与蛋白质残基HIS323的NE2原子，TYR473的OH原子，HIS449的NE2原子，THR289的OG1原子形成O-O型氢键或O-N型氢键的官能团；与PPARγ结合是时要获得较高的激活活性，小分子的结构中一端需具有能与蛋白质残基HIS449的NE2原子，TYR473的OH原子，HIS323的NE2原子，SER289的O

5、G原子形成O-O型氢键或O-N型氢键的官能团。关键词：糖尿病，过氧化酶增殖体激活受体，虚拟筛选，分子对接I重庆大学本科学生毕业设计（论文）ABSTRACTABSTRACTDiabeteshasbecomeoneofthreemajordiseaseswithitscharacteristicssuchaslonganddifficulttocure,highincidence,illnesscomplicated.Virtualscreeninghasbecomeoneoftheimportantduringdrugdevelopment.Ant

6、idiabeticdrugswhosetargetsarePPARshavesomesideeffectssuchasliertoxicity,kidneytoxicity.Mostofthesedrugsaredoubleagonistsortripleagonists.Ther&dofPPARdeltafromthethreePPARsub-typesislessthantheothers.Basedontheseproblems,thistopicresearcherthroughtheresearchofmechanismbetweena

7、ctivecompoundsandPPARsestablishthreevirtualscreeningmodelswhobasedonPPARα、δ、γsub-typeswithusingmolecularsimulationsoftwareandmoleculardockingsoftware.Andthentestedthesemodels.TheresearchersalsoresearchedthewayofthecombinationbetweentheagonistsandPPARs.Thethreevirtualscreening

8、modelswhichhavebeenestablishedinthistopiccanrecreateagoodcombination