药物发现的虚拟筛选方法

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1、药物发现的虚拟筛选方法讲述内容第一节概述第二节化学信息处理第三节生物信息处理第四节虚拟筛选第一节概述计算机模拟与化学合成、生物测试的结合构成了后基因组时代新药研究的新策略。从已有的化合物，包括合成化合物和天然产物中寻找药物或先导化合物，是药物发现的一个重要途径。到目前为止，人们只是针对大约500种疾病的治疗靶点，筛选了现已发现的2000多万种有机化合物中大约10%的化合物，但仍然有大量的潜在活性化合物未被发现。随着科学技术的发展，各种先进技术应运而生（X射线晶体衍射法、多维核磁共振法、扫描隧道显微技术等），使得越来越多生物靶标（蛋白质、核

2、酸、多糖等）的空间结构被解析。同时计算机科学的发展又极大地提高了计算和分析的速度和精度。因此，自上世纪90年代起，合理药物设计就逐渐成为一种实用技术接融入到药物研发的各个环节。一、合理药物设计合理药物设计成功例子奈非那韦（nelfinavir）抗艾滋病药物HIV-1蛋白酶抑制剂依马替尼（imatinib）治疗慢性骨髓型白血病药物二、数据库空间化学空间生物空间大量疾病靶点（生物大分子）大量小分子化合物化学信息学生物信息学化合物数据库合成化合物库天然化合物库组合化合物库药物分子库类药化合物库生物大分子数据库核酸分子库蛋白质分子库研究对象化学信

3、息学：小分子生物信息学：小分子结构单元构成的基因和蛋白质等大分子，本质上都是化学物质。计算方法基于回归的聚类分析；支持向量机；神经网络；遗传算法等。发挥作用方面核酸和蛋白质功能和结构；小分子配体和蛋白质受体的相互作用；酶催化等方面。化学信息学和生物信息学的共同点是相互依存，相互影响，需结合在一起，才能解决大多数的实际问题！生物信息学化学信息学VS（虚拟筛选）图药物设计中的化学信息学和生物信息学先导化合物候选药物靶点大分子基因虚拟筛选虚拟筛选的时间：在化合物组合库合成和/或筛选之前。虚拟筛选的空间：在计算机上进行模拟设计和筛选。虚拟筛选的方

4、法：直接方法：基于分子对接（moleculardocking）的虚拟筛选间接方法：基于药效基团（pharmacophore）的虚拟筛选虚拟筛选（virtualscreening,VS）虚拟筛选技术是药物设计方法的延伸和推广，广义地讲只要是基于某种提问形式，从现有的小分子数据库中，搜寻符合条件的化合物都可以称之为虚拟筛选。这其中包括基于某些分子特性的数据库搜索、基于分子对接的数据库搜索、基于药效团的数据库搜索等，其目的是从几十乃至上百万个分子中筛选出新的先导化合物。由于实体的药物筛选需要构建大规模的化合物库，提取或培养大量实验必须的靶酶或者

5、靶细胞，并且需要复杂的设备支持，因而进行实体的药物筛选要投入巨额资金。而虚拟药物筛选是将药物筛选的过程在计算机上模拟，对化合物可能的活性作出预测，这样就能够集中目标，大大降低实验筛选化合物的数量，从而缩短研发周期、节约经费开支。虽然早在20世纪70年代虚拟筛选技术已经得到应用，但由于技术本身的不成熟，使得在新药开发上仍然主要依靠传统的实验筛选。近年来，随着虚拟药物筛选成功地发现了一些有开发价值的先导化合物，这项技术又重新引起大家的重视。化学信息学产生的背景组合化学和高通量筛选，出现了巨大的信息，需要快速收集、存储、分析和处理，随着信息技术

6、向化学领域的渗透，形成了新的交叉学科——化学信息学。研究内容化合物信息在计算机中的表示化合物数据库的建立、使用和管理化合物相似性、多样性及分子类药性分析化合物定量构效关系化学信息学Chemoinformatics，chemicalinformatics，Cheminformatics，chemi-informatics利用计算机信息处理技术对化学分子结构和相关信息进行管理的一种综合性技术和学科应用化学信息学可促进化学信息的获取、转化与共享一、化学信息的表示方法化学分子一维结构：化合物名称（俗名）；线性符号表示法。二维结构：原子用元素符号

7、，键用短线，即化合物结构式。为平面结构。三维结构：原子的空间位置、相互间距离、键角和二面角等。分子表面：建立在三维结构基础上，能与分子的三维结构一一对应。一维结构NC(Cc1ccccc1)C(O)=O(SMILES编码)三维结构二维结构分子表面苯丙氨酸分子结构表征层次（一）一维结构表示SMILES（简化分子线性输入系统）编码的基本原则原子通常以大写元素符号表示（省略氢原子），芳香结构原子则以小写表示。相邻原子依次排放在一起，单键通常省略，双键和三键分别以“=”和“#”表示，芳香键以“：”表示，也可省略。分支部分放在括号内，环则打开，并赋

8、予断开键两端的原子以相同的数值。双键“/”表示顺式，“”表示反式。原子顺时针排列用@表示，逆时针排列用@@表示。甲烷CH4C乙醇C2H5OHCCO氰化氢HCNC#N环已烷C6H12C1CCC