药物设计学第五章药物发现的虚拟筛选方法

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1、第五章药物发现的虚拟筛选方法化学信息学生物信息学虚拟筛选先导物化学生物学候选药物靶点大分子第一节概述虚拟筛选：针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系(QSAR)模型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR模型的化合物，进行实验筛选研究。虚拟筛选流程基于分子对接虚拟筛选流程SARS爆发，从现有药物中快速筛选，老药，安全，直接进临床。SARS冠状病毒(SARS-CoV)蛋白水解酶(Mpro)的同源蛋白模拟结构；虚拟筛选现有药物库MDL/CMC(http://mdl.com/products/knowledge/me

2、dicinal_chem/index.jsp)；老药肉桂硫胺（抗精神分裂和抗炎）：SARS-CoVMpro的抑制剂；(A)肉桂硫胺的化学结构；(B)肉桂硫胺与SARS-CoVMpro活性位点的作用方式（绿线：-NH⋯或-CH⋯氢键相互作用；红线：-CH⋯O氢键相互作用；蓝线：C145的巯基(-SH)与肉桂硫胺的C=C双键作用酶水平抑制活性IC50为5.0μM，能抑制病毒颗粒的复制；细胞水平抑制SARS-CoV的活性为31μM；是冠状病毒Mpro的专一性抑制剂。第二节化学信息处理一、化学信息的表示方法1、一维结构表示SMILES编码的立体化学信息表示

3、第二节化学信息处理一、化学信息的表示方法2、二维结构表示用图表示苯丙氨酸的结构（1）图论基础和图的矩阵表示第二节化学信息处理一、化学信息的表示方法2、二维结构表示乙醛的邻接矩阵表示和矩阵简化步骤（2）化合物结构的矩阵表示两个原子间有键相连，矩阵元素为1第二节化学信息处理一、化学信息的表示方法3、三维结构表示甲烷立体结构的笛卡儿坐标系统原子坐标随坐标原点、分子的摆放位置而变1，2-二氯乙烷的内坐标系统描述分子中原子和键的相对位置第二节化学信息处理一、化学信息的表示方法常见的分子存储格式（1）Mol格式文件（2）SDF格式文件第二节化学信息处理二、化合

4、物数据库的生成ISIS信息管理系统化学信息管理系统（ISIS/Host）化学信息生成和管理软件（ISIS/Base）化学绘图软件（ISIS/Draw）第二节化学信息处理二、化合物数据库的生成1、化合物数据库的生成2、三维结构数据库1987年出现CONCORD程序，第一个能把二维连接表转换成三维坐标,摆脱了三维结构信息的来源限制,使任何拥有二维分子数据库的实验室和公司都可以建立自己的三维结构数据库。之后产生Chem-X、COBRA、CORINA和MOLGEO等一些三维结构转换程序。利用CONCORD程序得到的三维结构数据库有：FCD-3D、MDDR-

5、3D、CMC-3D、CASRF、CAST-3D、Pomona-92C目前，各大制药公司和分子设计公司建立的三维结构数据库有：ACD-3D、SYBYL-3DB、Chem-3DBS、NCI-3D。剑桥结构数据库（CSD）：小分子晶体结构布鲁克海文国家实验室蛋白质数据库（PDB）：大分子晶体结构蛋白质结构的4个层次：一级结构：组成蛋白质的氨基酸序列；二级结构：骨架原子间的相互作用形成的局部结构，如alpha螺旋，beta片层和loop区等；三级结构：二级结构在更大范围内堆积形成的空间结构；四级结构：主要描述不同亚基之间的相互作用。第三节生物信息处理一、序

6、列分析1、单个序列分析酪氨酸磷酸酶的蛋白质序列酪氨酸磷酸酶的二级结构，其中H代表螺旋，E代表折叠，B表示β桥，G表示310螺旋，I表示π螺旋，T表示氢键转角，S代表转向，图7.1（c）显示的是该。一、序列分析1、单个序列分析2、双重序列比较—序列对比3、多重序列比较—序列对比鼠和小龙虾的胰蛋白酶Mouse   IVGGYNCEENSVPYQVSLNS-----GYHFCGGSLINEQWVVSAGHCYK-------SRIQVCrayfishIVGGTDAVLGEFPYQLSFQETFLGFSFHFCGASIYNENYAITAGHCVYGDDYE

7、NPSGLQI*                  *Mouse   RLGEHNIEVLEGNEQFINAAKIIRHPQYDRKTLNNDIMLIKLSSRAVINARVSTISLPTACrayfishVAGELDMSVNEGSEQTITVSKIILHENFDYDLLDNDISLLKLSGSLTFNNNVAPIALPAQ

8、-----S-S--------

9、Mouse   PPATGTKCLISGWGNTASSGADYPDELQCLDAPVLSQAKCEASYPG-KITSNMFCVGFLECrayfishGHTATGNVIVTGWG-TTSEG

10、GNTPDVLQKVTVPLVSDAECRDDYGADEIFDSMICAGVPE+*

11、----------S-S-----