264例胃肠间质瘤患者的临床病理研究及预后分析

《264例胃肠间质瘤患者的临床病理研究及预后分析》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

厦门大学学位论文原创性声明本人呈交的学位论文是本人在导师指导下，独立完成的研究成果。本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果，均在文中以适当方式明确标明，并符合法律规范和《厦门大学研究生学术活动规范(试行)》。另外，该学位论文为()课题(组)的研究成果，获得()课题(组)经费或实验室的资助，在()实验室完成。(请在以上括号内填写课题或课题组负责人或实验室名称，未有此项声明内容的，可以不作特别声明。)声明人(签名)：镌&胸2PH年罗月l珀 厦门大学学位论文著作权使用声明本人同意厦门大学根据《中华人民共和国学位条例暂行实施办法》等规定保留和使用此学位论文，并向主管部门或其指定机构送交学位论文(包括纸质版和电子版)，允许学位论文进入厦门大学图书馆及其数据库被查阅、借阅。本人同意厦门大学将学位论文加入全国博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索，将学位论文的标题和摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。本学位论文属于：()1．经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文，于年月日解密，解密后适用上述授权。{(、歹2．不保密，适用上述授权。V(请在以上相应括号内打“√”或填上相应内容。保密学位论文应是已经厦门大学保密委员会审定过的学位论文，未经厦门大学保密委员会审定的学位论文均为公开学位论文。此声明栏不填写的，默认为公开学位论文，均适用上述授权。)声明人(签名)：蝴训＼p年y月(多日 英文缩写英文全称GISTc—KITPDGFRADOG．1SMAFDAIMSUNIHEGISEUS．FNAHPFOSDFSNCCN英文缩略词表GastroIntestlnalstromaltumortyrosinekinase毋．owthfactorrec印torplateletderiVedgrowthfactorreceptoralphaDiscoveredonGIST一1smoothmuscleactinFoodandD11JgAdHlinistrationimaiinibSuntinib．SutentNationalInstitutesofHealthextra—gastrointestinalStromatumorsEUS—guidedfine—needleaspiration11i曲powerfieldOverallsulⅣivalDise蕊e．FreeSurvivalTheNationalComprehensiVeCancerNetwork中文全称胃肠间质瘤酪氨酸蛋白激酶生长因子受体血小板衍生的生长因子受体未知功能蛋白平滑肌肌动蛋白美国食品与药品管理局甲磺酸伊马替尼苹果酸舒尼替尼，舒坦美国国立卫生署胃肠道外间质瘤超声内镜下细针抽吸法活检50高倍镜总生存期无病生存期美国国立综合癌症网络 摘要目的：探讨胃肠道间质瘤的临床病理特点及影响预后的因素，总结靶向药物联合手术切除治疗胃肠道间质瘤的经验。方法：收集南京军区福州总医院2001年1月至2013年12月收治的264例胃肠道问质瘤患者的临床资料，回顾性分析其临床表现、病理学检查结果、治疗方式及电话随访结果，总结靶向药物联合手术切除在胃肠道问质瘤治疗中的经验；采用Log—rank检验和COX比例风险模型分析影响预后的因素。结果：(1)本组共264例患者，近几年发病例数逐渐增多；其中男性164例，女性100例，平均年龄56岁。(2)常见的临床表现为腹部胀痛，其次为呕血、黑便及腹部包块。(3)肿瘤原发部位主要分布于胃159例(60．9％)、小肠66例(25．3％)、结直肠13例(5．0％)，发生于胃肠道外者10例(3．8％)。(4)免疫组化检测：CDll7阳性235／240例(97．92％)，DOG一1阳性117／127例(92．13％)。(5)本组共20例GIST患者行基因检测，突变位于c—kit基因外显子1l位点15例，外显子9位点1例，PDGFRA基因D842V位点1例，野生型3例。(6)共有255例患者接受了手术治疗，52例患者接受甲磺酸伊马替尼治疗。(8)全组共34例／194例死亡(17．5％)，五年生存率为27．0％，平均生存时间为68个月。结论：l、本组胃肠道问质瘤流行病学特质与文献报道基本一致。2、除肿瘤部位、大小、核分裂像、术中肿瘤是否破裂以外，是否首诊转移和格列卫治疗时间也是总生存期的影响因素。3、男性、DOG一1阴性、肿瘤较大、首诊转移、术后辅助治疗时间较短的患者术后更易复发。4、单用伊马替尼治疗很少能使复发转移性G工ST患者长期达到疾病控制，伊马替尼治疗的意义是使肿瘤缩小，为手术创造条件。5、靶向药物治疗下，对于肿瘤控制良好或仅局限性进展的复发转移性GIST患者，手术切除进展的病灶可明显改善预后。6、基因检测对GIST诊断和指导治疗具有重要意义。关键词：胃肠问质瘤；临床特征；预后分析 Abstractobjective：Investigatingclinicopathologiccharacte^sticsandprognosticf．actorsof264gaStmintestinalstromalt啪ors；summarizingtheexpedenceofta唱etedd11lgcombinationwithsurgicalresectioningastrointestinalstromaltumors．Methods：RetrospectiVelyanalyzingtheclinicalmanifestations，path0109y，treatment，andfoUow—upresultsof264patientsofgastrointestinalstromaltumorwhoweretreatedinFuzhouGeneralHospitalofN嘶ingMilitafyRegionfromJanuary2001toDecember2013；summinguptheexperienceoftreatmentofgastrointestinalstromaltIlmorsusingta曙eteddmgscombinedwithsu哂calresection；usingLog·ram(testandCOXproponionalhazardmodeltoanalyzethepro印osticfactorsofgastrointestinalstl-omaltumor‘Results：(1)Therewere264patientsinour伊oup，ofwhich164casesweremale，and100caSesf-emaI，withanaverageageof56years01d．Inthewhile，thenumberofcasesincreased铲aduallyrecentyears．(2)Themostcommonclinicalmanifestationswasabdominalpain，followedbyVomiting，darkstoolsandabdominalmass．(3)Thepdmar)，t啪orsitesweredistributedmainlyinthestomachof159cases(60．9％)，smalliIltestineof66cases(25．3％)，colorectalof13cases(5．O％)，outsidethegastrointestinaltractof10caSes(3．8％)．(4)hnmllnohistoch锄is仃y：CDll7一positiVein235／240cases(97．92％)，DOG一1positiVein117／127caSes(92．13％)．(5)Therewereof20casesofgenetictestinginpatientswithGISTinour铲oup，mutationslocatedinexon1ofc—kitgenein15cases，exon9in1case，PDGFRAD842Vgenein1caSe，wild—typein3cases．(6)255casesofpatientsreceiVedsurgicaltreatment，52casesofpatientsreceiVingimatinibmesylatetreatment．(8)Therewere34cases／194cases(17．5％)deadinourgroup；thefiVe—yearsurviValratewas17．O％，withanaVeragesuⅣiValtimewas88months．Conclusions：l，The印idemi0109icalcharacteristicofgastrointestinalstromaltumorsinourgroupconsistentwiththerepon．2，Inadditiontotumorlocation，size，mitotici11dexandtumorbrokenw}1i1esurgery，eithermetastasisw11ile^rstdiagnosis，surgical) procedures，ortimeoftreatmentwithG1eevectimewasalsothefactorafrectingsurViVal．3，male，CD34-negatiVe，1argertumors，metastasiswhilefirStdiagnosis，shorterpostoperatiVeadjuvanttreatmentwasmorelikelytometastasis．4，Targeteddmgscombinedsu唱icalresectionmayimproVetheprogllosisofpatientswithrecurrenceormetastasis；whemerradicalsur百calmayimproVetheprognosisshouldbeconcludedbyfunherprospectiVeclinicaltrial．5，genetictestingwasimponantfordia印osisandtreatmentofGIST．Keywords：gastrointestinalstromaltumors；clinicalfeatures；prognosticanalysis6 目录英文缩略词表⋯．．．．．．．．．．．．⋯．⋯．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯．3中文摘要⋯．．．．．⋯⋯．．．．．．．．．⋯⋯．⋯．．⋯⋯．．⋯．4英文摘要⋯⋯．⋯．．．．⋯．⋯⋯⋯⋯．．．⋯⋯⋯⋯⋯5第一章绪论．．．．．．⋯⋯⋯．．．．．⋯⋯．．．．⋯⋯⋯⋯．．．11第二章资料与方法．⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．．⋯．⋯⋯．．⋯．．122．1研究对象⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．．．．⋯．．⋯一⋯⋯．⋯．．．．⋯122．2临床病例资料收集⋯⋯⋯．．．．．．．．⋯．．．．．⋯⋯．⋯．．．．．⋯122．3病理资料收集⋯⋯．⋯⋯．．⋯．⋯．⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯．132．4随访．⋯⋯．．．．．⋯⋯⋯．．．．．⋯⋯，．．．⋯．⋯．⋯．．．．．．．．132．5统计学分析⋯．．⋯．⋯⋯．．．．⋯．．．⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯．⋯13第三章结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．143．1临床病例资料的描述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．143．1．1流行病学特征⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯143．1．2临床特征⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．163．1．3GIST的病理特征⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯163．1．4治疗情况⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．193．1．5随访结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．203．2GIsT患者总生存期的预后因素分析．⋯．．⋯⋯．⋯．．⋯⋯⋯．．．203．3GIsT无病生存期的预后因素分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．26第四章讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．294．1GIST临床特征⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯294．2GIST的诊断⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯304．3GIST的预后因素⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯314．4GIST的手术治疗⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯324．5GIST的靶向药物治疗⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯357 5．5GlST基因型与治疗的相关性⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39第五章结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．40参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．41致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．44 TableofContentsSymbolicDescription⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”3AbstractinChinese⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯。4AbstractinEnglish⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··⋯⋯⋯·5Chapter1Introduction⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”11Chapter2MaterialsandMethods⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”122．1objectofstudy⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯122．2conectionofClinicaldata⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l22．3coUectill：IInofpatholo舀caldata⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”132．4foUow—up⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯132．5statisticalanalysis⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．13Chapter3Results⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．143．1ThedescriptionofthecHnicaldata⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯，⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯，⋯⋯143．2TheanalysisofprognosisI．actorofsurViValtimeinGISTpatients⋯⋯⋯．203．3TheanalysisOfprognosisfactorofdisease—I'reesurialinGlSTpatients．．26Chapter4Discussion⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯294．1TheclinicalfeaturesofGIST⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．294．2diagnosisofGIST⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯304．3锄ak，sisofProgHostic氢ActorsofGIsT⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯314．4surgicaltreatmentofGIST⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯．324．5moleculartargetedtherapeuticofGIST⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯354．5moleculartargetedtherapeuticofGIST⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39Chapter5Conclusion⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”40ReferenceS⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．41 Acknowledgements⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯440 第一章绪论胃肠道问质瘤(Gastrointestinalstromaltumor，GIST)是所有消化道肿瘤中发病率较低的一类肿瘤，约占消化道肿瘤的2．2％，但GIST是消化道最常见的间叶组织源性肿瘤；据欧美国家统计，GIST每年新发病率约1．4／10万人，总发病率约为12．9／10万人[1]。过去大多数GIST被误诊为平滑肌瘤或神经源性肿瘤。1983年Mazur和C1ark[2】用电镜和免疫组化的方法研究胃肠道间叶源性肿瘤，发现除少数病例具有平滑肌或神经鞘膜的免疫表型和电镜下超微结构特征外，大部分肿瘤弱表达或不表达肌源性或神经源性的免疫标志物，如平滑肌肌动蛋白(smoothmuscleactin，SMA)、结蛋白(Desmin)和可溶性酸性蛋白(S一100)等，同时电镜下未能发现肌源性或神经源性肿瘤的超微结构，从而推断GIST并非起源于平滑肌源性或神经源性细胞，而是非定向分化的肿瘤，并提出了“胃肠道间质瘤”的概念，使人们对GIST的认识与平滑肌瘤、平滑肌肉瘤或神经鞘膜瘤等区分开来。随着生物医学的发展，人们对G工ST的认识越来越深入。1998年Hirota等人f3j发现酪氨酸蛋白激酶生长因子受体(tyrosinekinasegrowthfactorreceptor，c—Kit)原癌基因获得性突变是GIST主要的发病机制，c—Kit基因编码的CDl17蛋白(酪氨酸激酶受体)是GIST特异性的免疫组化标志物，从而使GIST真正从平滑肌和神经源性肿瘤中脱离出来成为～种特殊的病种。研究陆续发现，GIST与胃肠道的Cajar间质细胞中CDll7蛋白的表达相似，推断G工ST来源于胃肠道的Cajar细胞，从而明确了GIST的组织起源{4l。Cajar细胞起源于胚胎时期的中胚层，具有向肌源性及神经源性组织分化的潜能，呈网格状分布在胃肠道的肌壁问，是胃肠道基本电节律的起搏细胞。2003年Heinric—l研究发现约35％无c—Kit基因突变的GIST中存在血小板源性生长因子受体Q(plateletderivedgrowthfactorreceptoralpha，PDGFRA)基因突变，并证实PDGFRA基因突变是GIST的另一。种发病机制。随着免疫组织化学技术的不断发展，发现GIST表达另一种特异性蛋白DOG一1(DiscoveredonGIST～1，未知功能蛋白)ibJ，它在GIST中的阳性率可达95％以上，约36％CDll7I驯性的GIST可检测到DOG一1阳性表达，同时D0(；l在其它恶性软组织肿瘤中的阳性率远低于CDll7，从而为GIST的准确诊断提供了另一个指标。2000年，Jo洲卜uu等≯；将甲磺酸伊马替尼用于治疗术 后出现广泛转移的GIST患者，获得了很好的疗效。之后，美国FDA于2002年批准了甲磺酸伊马替尼用于不可切除和复发／转移GIST的治疗，它是第一个应用于临床的疗效显著的肿瘤靶向药物。自GIST概念提出以来，有关的基础和临床研究取得了巨大进展，其良好的临床疗效为其他恶性实体肿瘤的治疗指引了方向。GIST在免疫组化标志物、肿瘤危险分级、基因突变分析、靶向药物治疗、效果评估手段、手术方式的选择、腹腔镜手术的适应征、靶向治疗耐药机制等热方面己达成诸多共识，但也存较多争议。目前尚存在争议的问题主要集中在复发／转移GIST患者治疗方案的选择，如中高危患者术后辅助治疗的时问对预后的影响；多次手术能否改善复发／转移患者的耐药，带给患者生存优势；复发／转移患者手术时机的选择；伊马替尼耐药患者更换舒尼替尼时机的选择等。本研究旨在通过回顾性分析2001年1月至2013年12月期间南京军区福州总医院普外科收治的264例GIST患者的临床病理资料，同时跟踪随访，探讨G工ST的临床病理特征及影响预后的相关因素，总结GIST的诊治经验，从询证医学角度为今后采取更合理有效的临床治疗方案提供科学依据。2．1研究对象第二章资料与方法收集2001年1月至2013年12月期间南京军区福州总医院普外科收治的264例胃肠道问质瘤患者的临床病理资料。纳入标准为：手术或穿刺病理诊断为GIST；临床资料完整；未行手术和靶向治疗以外的治疗方法。排除标准为：病理诊断不明确；临床资料不完整；行化疗或放疗等手术和靶向治疗以外的治疗手段；伴有影响生存预后的其他各系统的慢性疾病。2．2临床病例资料收集于病案室查阅患者的。‘般情况及诊疗过程等详细资料，包括患者的姓名、住院TD号、电话、地址、性别、发病年龄、初诊时问、I‰床表现、影像学检查、12 病理资料、手术情况、靶向药物治疗情况、术后复发／转移时间、死亡或失访时间等数据。因患者治疗过程的差异，将患者依照手术次数分组统计，分为未行手术组、一次手术组、二次手术组、三次手术组。2．3病理资料收集肿瘤标本的组织学形态和免疫组化染色等分析由南京军区福州总医院病理科医生完成，并得出病理诊断结果。详细记录肿瘤标本的部位、大小、细胞分型、是否首诊转移、是否术中破裂、是否行淋巴结清扫、是否行根治性手术等指标；在50高倍镜(hi曲powerfield，HPF)下计数GIST病理切片的核分裂数；免疫组化标记物的检测指标主要有CDll7、DoG一1、CD34、SMA、S一100、desmin、Ki一67；根据2008NIH(年美国国立卫生署)制定的改良的GIST危险度分级标准㈣行恶性程度分级。2．4随访全部病例采用门诊病例随访、电话调查表访问方式进行随访观察，随访截止日期为2013年12月31日，全面了解患者术后服用靶向药物的情况、毒副反应及处理、术后复发／转移时问，对于死亡病例记录死亡原因和死亡时间，失访病例记录失访原因和失访时间。失访的主要原因包括更换电话号码、电话不接或者搬迁等。随访结局事件分为：总生存期(0veraUsurvival，OS)，定义为从手术或确诊之日到末次随访日或死亡的时间；无病生存期(DiseaSe．FreeSurVival，DFS)，定义为从手术或确诊之日到首次发现肿瘤复发或转移的时间。2．5统计学分析将收集整理的数据录入Excel表内并赋值，进行初步的统计描述分析；再采用SPSSl9．O软件包对数据行进‘步分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，计数资料用例数或阿分数表示。采用Kaplan—Meier法绘制生存曲线，采用Log—rank检验对可能影响无病f卜存期、总生存期的指标进行筛选，进一步采用C()X比例风险模型分析九病，卜，f，∥“J、总t卜存期的独立影响冈索：P<0．()5认为差3 异有统计学意义。为便于统计，各变量分组如下：发病年龄分为<60岁组和≥60岁组。根据初诊时有无肠梗阻、肠穿孔、消化道出血等急性期并发症分为急诊入院组和非急诊入院组。根据手术切缘的肿瘤浸润情况将手术范围分为RO、R1、R2组；一般认为，术后病理示切缘阴性为R0切除，即根治性切除；镜下或肉眼肿瘤残余为R1切除，即非根治性切除组；姑息性手术为R2切除。根据术中有无淋巴结清扫分为淋巴结清扫组和无淋巴结清扫组；根据肿瘤有无首诊转移分为首诊转移组和无首诊转移组；首诊转移定义为初次就诊是影像学检查或术中发现肿瘤周围脏器浸润或转移。根据肿瘤的原发部位分为胃、小肠、结直肠、腹腔(不能确定原发灶)、胃肠道外组。肿瘤的大小分为<2cm、2～5cm、5～10cm、≥10cm组。核分裂数分为<5／HPF和≥5／HPF组。根据2008年NIH危险度评估标准瞵J将肿瘤恶性程度分为极低危、低危、中危、高危组。CDll7、DoG一1、CD34、SMA、S一100、desmin等免疫组织化学指标分为阳性和阴性组；将Ki一67％分为<2％、2～5％、5～10％、≥10％组。格列卫治疗时间分为<12个月、12～24个月、24～36个月、≥36个月组。根据手术次数分为0次、1次、2次、3次组。3．1临床病例资料的描述第三章结果3。1．1流行病学特征本研究初始收集2001年1月至2013年12月期间共313例病例资料，剔除其中误诊、未能确诊、临资料不完整的49例，剩余264例。2008年以后，GIST病例数呈现快速增长趋势，20lO年～2{012年的初发病例数最多，2011年发病例数有所下降(见图3．1)。 图3．1200卜2013年间GIST患者的发病例数本组资料中，男性164例(62．1％)，女性100例(37．9％)，男女比例为：1．64：1，呈现男性好发于女性的趋势(见图3．2)。图3．2264例GIST患者性别的比例GIST患者发病年龄分布于16～83岁，平均年龄56．12±12．7岁，发病高峰在40～70岁年龄段(见图3．3)。图3．3264例GIST患者发病年龄的分布情况15 3．1．2临床特征GIST的临床表现无特异性，肿瘤较小时可无任何症状，随着瘤体的增大可出现不同情况的消化道症状。本组患者中，常见的首诊症状表现为腹痛137例(51．9％)，呕血、黑便伴乏力58例(22．096)，腹部包块24例(9．1％)，腹胀或嗳气共22例(8．2％)，体检发现31例(11．7％)；其中，39例(14．8％)患者因消化道出血、肠梗阻、肠穿孔等急性并发症急诊入院。GIST可发生于腹腔内的任何部位。本组患者原发于胃159例(占60．9％)，小肠66例(占25．3％)，结直肠13例(占5．096)，发生于腹腔内且原发灶不明者13例(占5．o％)；发生于胃肠道外者10例(占3．8％)，分别为卵巢l例、前列腺3例、肾上腺1例、盆腔l例、腹膜后4例；病例资料未详细记录者3例(见图3．4)。肠直肠腔肠道外失图3．4264例GIST患者肿瘤发生部位及比例3．1．3GIST的病理特征本组GIST患者肿瘤直径分布于0．2—27．0cm，根据肿瘤大小分组：直径<2cm者43例(17．27％)，2～5cm者87例(34．94％)，5～10cm者59例(3．69％)，大于lOcm者60例(2．10％)，病例资料未详细记录者15例(见图3．5)。16 例数J。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。‘。。。。。。。。‘‘’‘。。‘—一100丫／墅80_．760一’4340一．，712三j_11S7——————1———————————r—————一5“210删失图3．5264例GIST患者肿瘤大小及比例GIST肿瘤的大体标本多为类圆形、椭圆形或不规则形，部分病灶边缘可呈分叶状，肿块可有假包膜或无包膜，可突向消化腔内生长或向浆膜外生长，部分病灶可出现出血、坏死、囊性变等形态改变，肿瘤切面大多呈灰白色，伴出血、坏死者切面可呈灰红到红棕色不等(见图3．6)。’，■—^．厂—、图3．6GIST肿瘤大体标本，病灶内可见出血、坏死GIST在形态学上主要由梭型细胞和上皮样细胞组成，本组中，梭形细胞型197例(74．62％)，上皮样细胞型45例(17．05％)，混合型18例(6．82％)(见图3．7)。17 图3．7GIST肿瘤镜下呈梭型或上皮样细胞免疫组化检测阳性表达率分别为：CDll7阳性者235／240例(97．92％)，DoGl阳性者117／127例(92．13％)，CD34阳性者199／233例(85．41％)，肌源性免疫标记SMA和Desmin蛋白的阳性率分别为：59．47％(113／190)、17．14％(30／175)，神经源性指标S一100蛋白的阳性率为26．67％(56／210)(见表1)。15例CDll7蛋白表达阴性的GIST中，14例(93．3％)DOGl蛋白呈阳性表达；10例DOGl蛋白表达阴性的GIST中，8例(80．0％)CDll7蛋白呈阳性表达。264例GIST患者中，仅1例(0．38％)为DOGl、CDll7蛋白双阴性表达。表1GIST患者免疫组化指标阳性率情况单位：例本组GIST患者镜下核分裂数目O～214个／50即F，小于5个／5唧者123／212例(58．0％)，大于或等于5个／50HPF者89／212例(42．o％)，中位核分裂数目7个／50HPF。根据NIH恶性危险度分级，极低危险者46例(18．096)、低度危险85例(33．2％)、中度危险26例(10．2％)、高度危险99例(38．7％)，病例资料未详细记录者8例(见图3．8)。1R 氏危85僻极低危一低危·中危瞳高位葭删失图3．8264例GIST患者危险度分级的分布情况本组中共20例GIST患者行基因检测，基因测序法检测C—Kit基因Exon一9、Exon一11体细胞基因突变位点，实时荧光定量PcR(A删S)法检测c—Kit基因Exon一17的D816V基因突变位点和PDGFRA基因D842V突变位点。其中，c—Kit基因外显子11突变15例，外显子9突变1例，PDGFRA基因D842V突变l例。(见表3．2)。表3．220例GIST患者的基因检测结果3．1．4治疗情况本组264例患者中，9例患者仅接受口服药物治疗，255例患者接受外科治疗；其中行一次手术的患者236例(89．4％)，行两次手术的患者15例(5．7％)，19 行三次手术的患者3例(1．1％)；术后2例患者发生手术相关死亡，其中1例为80岁高龄患者行“胃局部切除术”后出现心衰死亡，l例为盆腔广泛转移的二次手术的患者，行“盆腔巨大肿瘤切除术+左半结肠切除术+膀胱造瘘术”后出现多器官功能衰竭死亡。手术患者R0完全切除208例(81．6％)，R1切除23例(9．1％)，仅作R2探查手术3例(1．2％)，病例资料未详细记录者21例。首诊转移的患者53／190例(27．89％)；行淋巴结清扫的患者42／187例(22．46％)，总共清扫淋巴结169枚，平均4枚／例，均未见转移。本组264例患者中共有52例长期接受甲磺酸伊马替尼(imaiinib，商品名：格列卫)治疗并定期跟踪随访，截止末次随访时间为止，服用时间为3～87个月，中位时间23个月。其中，服药时间小于12个月者15例，12～24个月者12例，24～36个月者8例，大于36个月者17例。33例自完全切除后持续用药至随访结束，未见复发或转移。19例在服药过程中发生复发和转移，其中11例行二次手术，术后继续接受伊马替尼治疗，3例再次复发；3例在伊马替尼耐药后换用索坦(苹果酸舒尼替尼)治疗，2例疾病控制，1例死亡。3．1．5随访结果全组264例患者，随访到死亡结局事件的患者194例，失访70例，随访率73．48％；全组34例／194例死亡(17．5％)，Kaplan-Meier法分析194例GIST患者的一年生存率为94．5％，三年生存率为57。3％，五年生存率为37．o％，平均生存时间为68个月。随访到复发或转移结局事件的患者177例，随访率67．05％；出现复发／转移的患者53例／177例(29．9％)，3年无病生存率14．24％，平均无病生存期为47个月。转移部位多局限在腹腔，其中仅肝转移者7l例，仅腹腔种植性转移82例，肝转移和腹腔种植转移均有者44例；复发／转移的患者中有18例行二次手术，其中行肝部分切除者4例；行腹腔种植转移瘤切除者7例；多脏器联合切除者6例；1例罕见病例出现头部转移，行头枕部肿物切除术(术后病例证实为小肠间质瘤头部转移)。二次手术的患者中，11例出现再次复发／转移；其中3例行三次手术治疗，其中1例死亡，2例至今未见复发。3．2GlST患者总生存期的预后因素分析 为了分析各因素对患者0S(总生存期)的影响，以死亡作为结局事件，采用Log—rank检验对患者0S可能的影响因素进行单因素分析。结果显示，肿瘤的部位、大小、核分裂像、危险度分级、是否首诊转移和格列卫治疗时间是0S的影响因素。其中胃GIST的1、3、5年总生存率分别为97．9％、55．4％、39．9％，中位生存时间为96个月；小肠GIST的1、3、5年总生存率分别为97．3％、60．9％、29．7％，中位生存时间为58个月；结直肠GIST的1、3、5年总生存率分别为94．2％、56．1％、28．6％，中位生存时间为52个月；胃肠道外GIST的1、3、5年总生存率分别为95．7％、62．9％、24．3％，中位生存时间为44个月；发生于腹腔且原发灶不明的GIST的1、3、5年总生存率分别为42．9％、0％、0％，中位生存时间为9个月。单因素生存分析显示GIST原发部位对生存率的影响有统计学意义(，=31．021，P<0．001)。不同肿瘤大小的生存分析显示，肿瘤直径<2cm、2～5、5～10、≥10组的中位生存时间分别为108个月、75个月、59个月和43个月，随着肿瘤大小的增加，其平均生存时间呈逐渐减少的趋势，差异具有统计学意义(，=16．032，P=0．001)。不同核分裂数的生存率单因素分析提示，核分裂像≥5个／50HPF组的患者，其生存时间较核分裂数<5个／50HPF组显著降低(，=6．2ll，P=0．013)。对不同N工H危险度的GIST进行生存分析显示：极低危险组、低度危险组、中度危险组和高度危险组的中位生存时问分别为98个月、68个月、64个月、56个月，随着危险度分级的增加，患者的平均生存时间呈现出逐渐降低的趋势，差异具有统计学意义(，=14．392，P=O．002)。虽然首诊转移组的患者与无转移组患者的1、3、5年的总生存率差异较小，但首诊转移的患者其平均生存时间(53个月)明显低于后者(75个月)，两者存在统计学差异(，=4．069，P=0．044)。接受不同时间甲磺酸伊马替尼靶向治疗的GIsT患者生存率亦具有统计学差异贸=8．679，P=O．034)，随着甲磺酸伊马替尼治疗的延长，明显改善了GIST患者的预后。对性别、年龄、是否行根治性手术、手术次数、有无淋巴结清扫和免疫组化表达情况分别进行单因素生存分析，结果显示差异均无显著性意义(P>0．05)(见表3．3)。表3．3生存时问的单个影响因素的Log—rank检验闪素例数北洲数訾篇时5气箬率zjP 性别男女初诊年龄<60岁三60岁急诊入院无有是否行根治性手术R0R1R2淋巴结清扫无有首诊转移无有肿瘤部位胃小肠结直肠腹腔胃肠道外大小<22～5～之10核分裂像<5兰5危险度分级O123CD一117O1DOG．10118761227278341691711454213753l1357106734664540107423564226921785259181610726802591815121724106817141624522O3271．49士8．5463．32士4．4972。19士5．7969．58土13．6576．29士4．6162．21士13．3970．17士2．2362．27士4．9123．0080．18士9．6363．98士6．5575．15土6．1753．09±11．6796．4钍12．4557．8l士6．0751．68士8．249．46士4．0344．75士6．28l08．07士5．4475．63士4．4259．19士8．0643．15士8．0972．87士4．6947．68士8．4498．33士5．2768．44士3．7864．13士8．6956．15士9．4763．50士3．4470．99士6．2336．937．139。732．536．720．640．233．701．1980．2742．7140．0990．025O．8734．0740．25437．90．122O．72736．737．54．069O．0|4437．039．931．021<0．00129．728．6O24．310016．032o．00l45．228．917．536．&6．211O．01324．340．014．392O．00232．527-313．000．213O．64437．324．00士3．5801．2250．．26822 1CD．34OKi67<2，)～5～>10格列卫治疗时间<1212～24～>36手术次数02)95271464l5143151281761731321021389132360305O71．27士8．533762．59士10．2l70．04土6．395。88士5．547439土6．5257．65士7．6050．22士9．0960．60士2607940土1．6385．50士8．5094．48士94925．17士30574．61土6．3832．69土95339．00士5．5632-23，690005538．149．58．4530，38029．818614．O086790．034037．545．30952058230．959．20为了进一步分析各因素对患者预后的影响，将具有统计学意义的各项因素引入cox比例风险模型进行多因素分析，结果显示，肿瘤大小、核分裂像、危险度分级、首诊转移、格列卫治疗时间均是0s的独立影响因素(见表3．4)。首诊时周围脏器浸润转移、肿瘤更大、核分裂像≥5、危险度分级更高是0S的危险因素，肿瘤发生于胃、格列卫治疗时间更长是0s的保护因素(见图3．9～图3．14)。表3．4总生存期的独立影响因素的cox回归分析23 采用Kaplan一鹾eier分析绘制生存函数曲线，结果如下图所示。发生于胃的GIsT预后较好，患者首次就诊时发现转移、肿瘤直径较大、核分裂像多见、危险度分级程度高、未正规接受格列卫治疗的患者，预后一般较差。1．O0．8稿：童0．6落O．4三《；0．2O．O肿瘤部位O4080120160生存时间(月)小肠结直肠艟其他图3．9不同肿瘤部位的GIST患者生存曲线比较，采用Kaplan一№ier法(Log—rank检验)，得矿=31．02l，P。表3。6无病生存情况的独立影响因素的COx回归分析冈素尝⋯笤量P值嚣篙可嚣女性手术方式首诊转移部位同小肠一0．626O．5041．156—0．0120．8220．3130．1710．2871．0291．0243．9868．67416．2502l。540O．000O．644280．0460．063O．0020。0820．9900．4220．5351．6553．1760．9882．2750．2890．8411．8110．132O．306O．9892．3155．57l7．41516．927 结直肠腹腔人小核分裂像DOG一1格列卫治疗时间手术次数0．9762．4511．430O．977．1．330—0．974O．5601．0831．130O．4540．588O．643O．2950．3770．8124．7079．9262．7614．281lO．8772．2092．65411．5974．1792．6570．2650．3781．75lO．3181．2671．7170．8390．0750．212O．837第四章讨论近十年来随着免疫组化、分子生物学、电子显微镜技术以及影像学的不断发展，人们对GIST的认识不断深入。虽然GIST预后较上皮类恶性肿瘤和肉瘤好，但复发风险高，总结GIST的诊治经验及影响预后的因素，对指导今后的临床实践有重要的意义。目前GIST预后影响因素的研究报道不一，可能由于某些研究的病例数较少、部份参数主观性强、统计方法不同等原因导致统计结果不一致。每年全世界各卫生组合GIST专家组都会对本病的诊疗指南进行修订，目前仍存在较多争议性的问题有待解决。虽然前瞻性随机对照的临床试验结果对指南的制订有更高的参考价值，但GIsT发病率较低，临床试验病人入组相对不易；且GIST患者生存期较长，患者健康情况及肿瘤恶性程度不同，前瞻性随机对照的临床试验结果较难获得。因此，基于回顾性病例研究总结得出的经验和结论对GIST的诊治仍具有较高的参考价值。4．1GIST临床特征国内外多篇大宗文献报道显示【9l，GIST的年发病率约为1～2／10万，是胃肠道最常见的问叶组织肿瘤，约占胃肠道恶性肿瘤的0．1％～3％，及全部软组织肿瘤的5％。GIST发病多集中一』二中老年人，可发生于胃肠道的任何部位，其中最多见于胃，其次见jF小肠，食管、结直肠等部位的发生率较少，约5％的GIS1’发生于}’i肠道外，如腹腔、肠系膜、腹膜后以及其他脏器，称之为“EGIS”(extra一2astmintestinalStromatumors)⋯。本组资料显示，肿瘤发生于胃159例(60．92％)，小肠66例(25．00％)，结_t肠13例(4．92％)，各部位所r叶比例与文献'j．}芝道基本一致：患者平均发病年龄确岁，男性多于女性；患者就诊的1i要临1()刀嵌饥u强弭的I二¨I二甜％卵硒挖哦m&C；c；王80279l763093O30O0O10O0O11，●■1 床表现为腹痛137例(51．9％)，呕血、黑便伴乏力58例(22．0％)，腹部包块24例(9．1％)，腹胀或嗳气22例(8．2％)，体检发现31例(11．7％)；其中，39例(14．8％)患者因消化道出血、肠梗阻、肠穿孔等急性并发症急诊入院。GIST的临床表现与肿瘤的大小、发病部位及肿瘤生长方式等因素有关，症状多无特异性，因此早期诊断比较困难，临床症状的严重程度和肿瘤的恶性程度无明显相关性。本研究中53例(27．9％)GIST患者初诊时肿瘤已出现远处转移，复发和转移部位常局限于腹腔，表现为肝转移和腹腔播散转移，死亡前患者中90％存在腹膜浸润。GIST很少发生腹腔以外的转移，如肺转移和骨转移，本研究中发现l例罕见的头枕部转移。远处转移多数通过血行和种植转移，淋巴结转移较少【l1I。4．2GIST的诊断近年来GIST发病率呈逐年上升的趋势，其原因之一是GIST诊断方法的进步，误诊为平滑肌瘤、平滑肌肉瘤或神经鞘膜瘤的几率下降。GISTD主要检查方法如超声内镜、计算机体层成像(computertomo孕aphy，CT)、磁共振共像(ma印eticresonanceima西ng，MRI)和正电子发射计算机断层显像(positronemissioncomputedtomo璺aphy’PET-CT)等有助于GIST的诊断。其中PET-CT既可反映肿瘤的大小、部位及与邻近器官的关系，也可通过不同组织间葡萄糖代谢率的差异鉴别肿瘤的良恶性及发现微小肿瘤，但PET—CT价格昂贵，尚未能普遍应用于GIsT的诊断和疗效评价中。G工ST在CT和MRI扫描中多表现为边界较清晰、光整的软组织密度肿块，多位于胃肠壁外，对周围组织的浸润较轻，多数情况下密度较均匀，部分肿瘤内可见点片状钙化灶‘12】。纤维胃镜是临床常用的检查手段，但GIST肿瘤多为肌壁间型，内镜常难以活检获得肿瘤组织。超声内镜既能显示胃壁各层结果，又能反映肿瘤浸润胃壁的深度，活检阳性率高，因此可用于胃问质瘤的诊断和指导手术方式的选择【_13]。对影像学检查疑是GIST的患者仍需要根据病理组织学形态和免疫组化结果做出诊断。对于不能手术切除，需要进行新辅助治疗的病人必须先行活检以明确诊断；部分晚期GIST患者靶向治疗期问发生继发性耐药，也最好能取得耐药组织标本行突变基因检测；但对于可以手术切除的GlSl、’不推荐术前常规活检¨“；。曰!『内外共识多推荐超声内镜下细针抽吸法活检(叭S一刚A)㈦，该方法刺针直径1n 小，可有效避免种植转移的风险，且确诊率高；此外，从胃肠腔内进针，避免了肿瘤破溃导致腹腔播散转移的危险。对于术中冰冻活检，专家共识为不推荐常规进行，仅在怀疑有淋巴结转移或不能排除其他恶性肿瘤时爿’予考虑lHl。GIST大体标本多表现为孤立、界限清楚的结节，体积范围可以从微小到巨大，切面可见出血、坏死、囊性变，质地脆或硬韧；组织学上表现为梭形细胞或上皮样细胞成束状或弥漫状排列l№i。GIST的诊断和鉴别诊断依赖免疫组化标志物CDll7、DOG—l、CD34、SMA、S—100和Desmin等。CDll7是诊断GIST的特异性指标，本组中阳性率为97．92％，但存在弱阳性和假阳性的情况；DOG—l在GIST中的表达率与CDll7相似，但其可在CDll7阴性的GIST中阳性表达，提高GIST的确诊率。本组15例CDll7阴性的GIST中，14例(93．3％)DOG—l呈阳性表达。CD34由于假阳性和假阴性率较高，目前指南已不推荐作为诊断指标；SMA、Des玎lin、S一100蛋白分别为肌源性或神经源性免疫组化标志物，是GIST的排除性参考指标，在GIST组织中多为阴性或局灶性表达。4．3GIST的预后因素GIST的分期及预后是临床医生最为关注的问题，G工ST的复发风险分级直接关系到治疗决策的选择。过去曾根据Emory和Lewin提出的GIST生物学行为分级标准，将GIST分为良性、潜在恶性和恶性三种。但此后大量研究发现，良性GIST也会发生远处转或周围浸润等恶性生物学行为，因而此标准不适合用于GIST生物学行为和预后的判断。2002年F1etcherll。7】根据肿瘤大小和每50个高倍镜下的核分裂数目这两项因素制定F1etch分级标准，将GIST分为极低危、低危、中危和高危组，该标准较准确地反映了GIST的生物学行为和预后。2006年Miettinen和Lasota对大样本的G1ST患者进行长期随访发现，肿瘤发生部位亦是影响GIST恶性程度的重要因素。2008年美国国立卫生院(N工H)修订的共识：意见增加了肿瘤部位和术中是否做渍作为独立的高危因素，使GIST的恶性等级划分进一步完善和标准化饼}，是J{前应用最广泛的分级标准(见表4．1)。表4．1改良的N⋯原发GIST切除术后危险度分级标准危险度分级刖t瘸人小(cm)核分裂象数(／50个HPF)肿瘤原发翻汀亏极低危汀frJ』部17 低危中危高危>2且S5S5任何部位任何>10任何>5>2且茎5>5且S10任何>10>555肿瘤破裂任何部位非胃原发本研究中极低危组、低危组、中危组和高危组的中位生存时间分别为98个月、68个月、64个月、56个月，随着危险度分级的增加，患者的平均生存时间逐渐降低，差异具有统计学意义(产14．392，P=0．002)，故根据NIH分级标准可较好地评估GIST患者的预后。本研究通过多因素分析发现，除肿瘤大小、部位、及肿瘤是否破裂外，是否首诊转移也是影响GIST总生存期的独立因素：男性、首诊转移、未规律服药伊马替尼的患者术后复发转移的风险相明显升高(P或需要多脏器联合切除的患者，行甲磺酸伊马替尼术前治疗可降低肿瘤分期和手术风险，提高肿瘤的手术切除率。应当注意的是，术前治疗降低了肿瘤的危险度分级，从而可能使医生低估了肿瘤复发的风险，错过及时后续治疗的机会；同时，术前治疗时间过长或对甲磺酸伊马替尼原发性耐药的患者可能发生疾病进展，失去根治性切除的机会；因而，应恰当地把握术前治疗的适应症，在确能减少围手术期并发症时方可考虑术前治疗。行术前治疗的患者手术前应停用甲磺酸伊马替尼24h以上，以减少因胃肠壁的水肿导致术后瘘的发生。一般认为给予伊马替尼术前治疗至6个月左右内施行手术比较适宜，过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药”oI。因此，甲磺酸伊马替尼的适应症除用于不可手术切除和转移复发的GIST患者的一线治疗、中一高危GIST患者的术后辅助治疗外，还可用于高手术风险患者的术前治疗。甲磺酸伊马替尼对大部分转移复发的GIST疗效明显，但约15％的患者存在原发性耐药；约50％的患者开始治疗时可获益，但随治疗时问的延长出现继发性耐药，中位耐药时间约为服用伊马替尼后2年ⅢI。伊马替尼耐药机制尚不明确，发生机制可能是c—KIT或PDGFRA基因发生了新突变、CDll7蛋白的过度表达或达缺失等㈨。EORrrCISG—AGIT(：实验川显示，接受初始剂量为400mg／d甲磺酸伊马替尼治疗的转移复发GIST患者，当疾病发生进展时增加甲磺酸伊马替尼剂量至800mg／d，约29％患者可再次获益。国内临床实践-p发现，当甲磺酸伊马替尼增量至8()0mg／d时，很多患者不能耐受其副作用。阳此中国专家组I㈦}认为，甲 磺酸伊马替尼初始剂量为400mg／d的患者出现疾病进展时，可先增加甲磺酸伊马替尼剂量至600mg／d，若疾病仍控制不佳，再尝试增量至800mg／d。研究显示吲，复发转移GIST治疗过程中维持稳定的血药浓度与预后相关，如伊马替尼血浆浓度低于1100ng／m1，治疗效果降低，疾病更快进展，且耐药更易出现，因而对部分疗效差的患者可行伊马替尼血药浓度检测。国外有研究【33I显示，伊马替尼的治疗疗效和患者服药的依从性密切相关，仅有14．2％的患者完全依从医师的建议规范用药。NCCN指南f滢i建议治疗过程中应对患者依从性进行评估，加强与患者沟通，给予用药方案指导，加强随访等。2006年FDA批准苹果酸舒尼替尼(Suntinib，Sutent，索坦)用于甲磺酸伊马替尼治疗耐药或不能耐受的GIST患者的二线治疗。III期临床试验证实对伊马替尼治疗耐药或不能耐受的患者选择舒尼替尼二线治疗，部分患者可再次获益。舒尼替尼的标准剂量为50mg／d，口服4周，休息2周(4／2方案)。但George等报道称接受37．5mg／d持续给药方案的病人药物浓度较稳定，疗效应优于间断给药。舒尼替尼治疗过程中如果病灶明显缩小，应结合治疗效果、肿瘤的基因状态和是否可切除等方面考虑是否手术。伊马替尼与舒尼替尼治疗后均进展的GIST患者，可加入新药临床研究，或给予之前治疗有效的药物行维持治疗。瑞戈非尼(regorafenib)已被美国FDA批准作为三线治疗药物，其他靶向药物如PTK787、AMG706、索拉非尼等II期临床试验显示有效率均不足10％。多数患者在靶向药物治疗过程中会出现不同程度的毒副作用。B2222临床试验【20】长期随访发现，伊马替尼的毒副作用多为轻到中度，发生率≥10％的毒副反应次为白细胞下降、消化道症状、水肿、乏力、肌肉酸痛、皮疹、肝功能损害；最严重的不良反应是消化道出血，主要发生在肿瘤体积较大、瘤体内发生出血坏死的患者。舒尼替尼的不良反应有血细胞减少、手足综合征、高血压、口腔黏膜炎及心脏毒性反应。大多数毒副反应随着治疗时间的延长逐渐耐受，除个别患者需进行减量或停药外，多数患者可继续治疗，因而，靶向药物治疗GIST安全性较好。对某些药物不良反应较重的患者，有条件可行伊马替尼血药浓度的检测；同时，应避免同时应用与甲磺酸伊马替尼或苹果酸舒尼替尼相互作用的药物，减少不良反应的发生。我国专家共识114I建议行靶向药物治疗的GJST患者应每3—6个月随访1次，持 续5年，每次随访均应行CT检查。PET～CT显示GIST的原发灶和转移灶都非常理想，当疗效判断困难时可行PET—CT检查以确诊。经伊马替尼治疗后，多数GIST会出现影像学的变化，目前疗效评价多选用Choi标准【Ⅺl(见表4．2)。部分治疗有效的患者在影像学上可表现为病灶直径略增大，但中央出现坏死、囊性变，增强CT示瘤体内出现点片状低密度区，CT值可下降15～20Hu，此时应评价为病情稳定(SD)，而不是肿瘤进展(PD)。NCCN指南f19I丰旨出，连续两次CT检查发现肿瘤不再退缩时表示治疗达到最大效应，有手术指征应及时手术切除；但同时指出，部分患者无需等待至治疗达最大效应即可行手术。表4．2GIST靶向治疗CH0工疗效评价标准疗效定义CR全部病灶消失，无新发病灶PRcT测量肿瘤长径缩小芝10％，和／或肿瘤密度(Hu)减小三15％；无新发病灶；无不可测病灶的明显进展SD不符合CR、PR或PD标准；无肿瘤进展引起的症状恶化本组264例患者中共有52例长期接受甲磺酸伊马替尼治疗，89％初始剂量为400mg／d，3例GIST患者因疾病进展剂量增加至600fIlg／d或800mg／d。截止末次随访时问为止，接受甲磺酸伊马替尼治疗时间为3～87个月，平均23个月，5年生存率达36．4％，中位生存时间为84．oo个月。单因素和多因素生存分析均显示，接受不同时间甲磺酸伊马替尼靶向治疗的GIST患者生存率具有统计学差异够=8．679，P=O．034)，随着甲磺酸伊马替尼治疗的延长，明显改善了GIsT患者的预后。33接受甲磺酸伊马替尼治疗例自完全切除后持续用药至随访结束，未见复发或转移；19例在服药过程中发生复发和转移，其中11例行二次手术，术后继续接受伊马替尼治疗，3例再次复发；3例在伊马替尼耐药后换用索坦(苹果酸舒尼替尼)治疗，2例病情得到控制，1例2月后死亡。何时换用舒尼替尼治疗能给患者带来最大临床获益，需进一步研究。总体来说本组GIST患者对甲磺酸伊t与粹尼耐受。陀较好，不良反应主要为水肿、消化道反应和骨髓抑制，反J吨多1R 为轻至中度，无严重消化道出血的病例，对症处理后不良反应可减轻或缓解，仅2例不能耐受而停药，可见甲磺酸伊马替尼是安全有效的。虽然甲磺酸伊马替尼用于G工ST患者的靶向治疗已在欧美等国得到了广泛推广，但在我国L{j于药物的价格昂贵等原因，伊马替尼的应用并未普及。5．5GIST突变基因型与治疗的相关性随着对GIST的深入研究和临床诊治经验的积累，发现伊马替尼靶向治疗的疗效与G工ST的基因突变情况密切相关。GIsT的基因突变分为c—Kit突变、PDGFRA突变及野生型；其中c—kit突变占80％～90％，位点多位于外显子8、9、11、13、17；PDGFRA突变占3％～8％，常见于外显子18突变；野生型占12％～15％删。ASOCOG试验Z900l亚组分析【36l提示，不同基因突变类型的患者靶向药物治疗的效果存在显著差异，c—Kit外显子11突变和PDGFRA／非D842V患者对伊马替尼疗效较好，外显子9突变和野生型患者疗效较差，而PDGFRAD842V和D846V突变的患者可能对伊马替尼和舒尼替尼均原发耐药：c—kit外显子1l发生二次突变可导致继发性耐药。对于c—kit外显子9突变的患者，国外推荐使用高剂量伊马替尼800mg／d，疗效显示优于标准剂量组；外显子9突变和野生型患者在药物治疗期间应增加复查的次数，避免两次CT评价期间发生耐药进展。与伊马替尼相反，舒尼替尼对c—KIT外显子9突变和野生型的疗效较外显子11突变者好。临床试验显示，c—KIT外显子9突变、野生型、外显子11突变患者接受舒尼替尼治疗的临床获益率分别为58％、56％和34％，提示外显子9突变和野生型患者在伊马替尼400mg／d治疗失败后，早期更换二线药物舒尼替尼可能获得更好的疗效。GIST的基因类型还有利于手术的选择，甲磺酸伊马替尼对野生型GIST的疗效较差，对于这类病人应早期手术切除。本研究中行基因突变检测的患者多为近两年内收治的病例，为观察到生存结局，故无法分析基因突变分型对靶向药物反应性以及对预后的影响。综上所述，基因突变检测可对CDll7阴性的病人进一步明确诊断，预测靶向药物的治疗效果，为靶向药物耐药的患者下。。一步治疗方案的选择提供参考。但由于国内条件的限制，基因突变检测普及率较低，影响了GIST患者治疗的规范性。 第五章结论l、GIST预后较上皮源性肿瘤好，好发于胃和小肠，发病高峰在50～59岁年龄段，男性多见，诊断主要依据大体病理符合GIST、组织化学染色阳性表达CDll7、DOG一1，或基因检测存在c—kit或PDGFRA突变。2、除肿瘤部位、大小、核分裂像、术中肿瘤是否破裂以外，是否首诊转移、和格列卫治疗时间也是总生存期的独立影响因素。3、男性、DOG—l阴性、肿瘤较大、首诊转移、术后辅助治疗时间较短的患者术后更易复发。4、单用伊马替尼治疗很少能使复发转移性GIST患者长期达到疾病控制，伊马替尼治疗的意义是使肿瘤缩小，为手术创造条件。5、靶向药物治疗下，对肿瘤控制良好或仅局限性进展的复发转移性GIST患者，手术切除进展的病灶可明显改善预后。6、基因突变检测对G工ST早期诊断及指导治疗具有重要意义，对于靶向治疗反应性差的患者，应尽早行基因突变检测，并根据检查结果采取不同的治疗策略。 参考文献[1]NilssonB，BummingP’Meis—KindblomJM，eta1．Gastrointestinalstromaltumors：theincidence，preValence，clinicaIcourSe，a11dprognosticationinthepreimatinibmesylateera—apopulation．basedstudyinwestemSweden．Cancer[J]．2005．103(4)：821—829．[2】MazurMT，ClarkHB．Gastricstromaltumors．Reappraisalofhistogenesis．AmJSu唱Pathol[J]．1983．7(6)：507—519．[3】HirotaS，IsozakiK，Moriy锄aYeta1．Gain—of劬ctionmutationsofc—kitintmmallgastroimestinalstmmalt啪orS．Science[J】．1998．279(5350)：577—580．[4]10ndblomLGRemottiHE，A1denbo唱F，Meis—10ndblomJM．Gastrointestinalpacem狄ercelltumor(G口PACT)：gaStrointestinalstromaltumorsShowphenotypiccharacteristicsoftheinterStitialcellsofC句a1．AmJPathol[J]．1998．152(5)：1259．1269．[5】HeinrichMC，CorlessCL，DuenSingA，etaJ．PDGFRAactiVatingInutationsingastrointestinalstromaltumors．Science[J]．2003．299(5607)：708—710．EspinosaI，LeeCH，KimMK，eta1．AnoVelmonoclonalantibodyagainstDOGlisasensitiVea11dSpecificmarkerforgaStmintestinals仃omaltumors．AmJSu玛PamoI[J】．2008．32(2)：210一218．[7】JoensuuH，RobensPJ，Sarlomo—RikalaM，eta1．En’ectofthetyrosinekinaSeinhibitorSTl571inapatientwithametastaticgastrointestinalstromaltumor．NEnglJMed【J】．2001．344(14)：1052—1056．JoensuuH．Riskstratificationofpatientsdiagnosedwithgastrointestinalstromaltumor．HumPamol[J]．2008．39(10)：1411—1419．[9]MiettinenM，M勾idiM，LasotaJ．Pamologyanddiagnosticc^tenaofgastrointestinalstromaltumors(GISTs)：areView．EurJCancer[J]．2002．38(5)39—51．[1O】TryggVasonGGislasonHGMagnussonMK，JonassonJGGastrointestinalslI．omaltunlorsinIceland，l990—2003：theicelandicGISTstudy，apopulation—based incidenceandpathologicriskstratificationstudy-IntJCancer．2005．1l7(2)：289—293．[1l】RubinBP，HeinrichMC，CorlessCL．Gastrointestinalstromaltumour．Lancet[J]．2007．369(9574)：1731—1741．[12]唐光健，朱月香．胃肠道间质瘤的CT诊断【J]-中华放射学杂志．2006．40(08)：843—845．[13】宗春华，徐雷鸣，陈惠芳．内镜超声检查术在胃问质瘤中的诊断价值．中国内镜杂志【J]．2006．(09)：843—845．[14]胃肠问质瘤专家委员会．中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2013年版)简．临床肿瘤学杂志【J】．2013．(11)：1025—1032．[15]FemaIldez—EspaHachGSendino0，S01eM，eta1．EndoScopicultraSound—guidedfine—needleaspirationandtnlcutbiopsyinthedia印osisofgas蜘cstrcImaltumofS：ar雒domizedcrossoVerstudyEndoscopy讲．20l0．42(4)：292—299．[16]党运芝，高静，李健等．胃肠问质瘤临床病理特征与基因分型(附660例分析)．中国实用外科杂志[J】．2013．(01)：64—65．[17]FletcherCD，Be姗anJJ，CorlessC，eta1．Dia印osisofgaStrointestinalstromaltumors：aconsensusapproach．IntJSu唱Pathol[J]．2002．1o(2)：8l一89．【18]RossiS，Gasp盯ottoD，To怕lattiL，eta1．MolecularaIldclinicopath0109iccharacterizationofgastrointeStinalstromaltu瑚ors(GISl’S)ofsmallsize．AmJSu唱Pathol[J]．2010．34(10)：1480_1491．[19】NCCN．Guidelinesversion1．2013[司．NationalCompfehensiVeCancerNetwork．2013．【20]师英强，杜春燕，周烨等．胃肠问质瘤联合脏器切除22例疗效分析．中国实用外科杂志【J】．2008．(04)：273．274．[21]HondaM，Hil(iN，NunobeS，eta1．Lon哥te姗andsu蟛caloutcomesof1aparoscopicsurgeryforgastricgaStrointeStinalstromaltumors。Su毽Endosc[J】，2014．[22]余福兵，何夕昆，郝玲等．内镜黏膜下剥离切除胃问质瘤的治疗价值探讨．中圈内镜杂志[J]-2011．(05)：449—456．[23]DeMatteoRP’MakiRGSingerS，eta1．AntonescuCR．Resultsoftyrosinekinaseinhibitortherapyf0110wedbysurgicalresectionformetastaticgastrointestinalstromal tumor．AnnSurg[J]．2007．245(3)：347—352．[24]邱岑，马大烈．胃肠道间质瘤的分子学机制及靶向治疗．世界华人消化杂志[J】．2012．(18)：1595—1606．[25]JoensuuH，RobensPJ，Sarlomo一砌kalaM，eta1．E仃ectofthetyrosinekinaSeinhibitorSTl57linapatientwithametastaticgastrointestinalstromalt啪or．NEnglJMed【J】．2001．344(14)：1052．1056．[26】DemetriGD，VonMM，B1ankecD，etaI．E硒cacyandsafetyofimatinibmesylateinadVancedgastrointestinalstromaltumors．NEnglJMed[J】．2002．347(7)：472—480．[27]B1esiusA，CaSsierPA，BertucciF，eta1．NeoadjuV锄timati舶inpatientsw汕10callyadVancednonmetastaticGISTintlleproSpectiveBFRl4trial．BMCCancer【J】．2011．11：72．[28】RPDeMatteoKVB，CRAntonescuRGM．AdjuVantimatinibmesyIatea矗erresectionoflocalised，p打marygastroimestinalstromaltumour：arandomised，double—blind，placebo—contr01ledtnal．TheLancet[J]．2009．[29]EiserlbergBL，HaI五sJ，Blanl(eCD，eta1．PhaseIItrialofneoadjuvant／adjuV砌imatinibmesylate(IM)foradVancedprimaryaIldmetastalic／recurrentoperablegas舡Djntestinals仃omalt啪or(GIST)：e砌yresultSofRTOG0132／ACRjN6665．JSurgOnc01【J]．2009．99(1)：42—47．[30】SjolundK，AnderssonA，NilssonE，eta1．DownsizingtreatmentwithtyrosinekinaSeinhibitorsinpatientswithadVaIlced92Lstrointestimlstromalt眦orsimprovedresectability．WbrldJSurg[J]．201O．34(9)：2090一2097．[31]张艳，季峰．胃肠道间质瘤继发耐药机制及其处理对策研究进展[J】．国际消化病杂志．2013．33(02)：105．108．[32】DemetriGD，W撕gY、ve|1rleE，eta1．hnatinibplasmalevelsarecorrelatedwithclinicalbenefitinpatientswithunresectable／metastaticgastrointestinalstromaltumorsJC1inOncol[J】．2009．27(19)：3141—3147． [33]NoensL，vanLierdeMA，DeBockR，eta1．Prevalence，deteminants，andoutcomesofnonadherencetoimatinibtherapyinpatientswithchronicmyeloidleukemia：theADAGIOstudy【J1．2009．113(22)：5401—5411．[34】ChoiH．ResponseeValuationofgastrointestinalstromaltumors．Oncologist[J]．2008．13Suppl2：4—7．【35]LucasDR．Clinjcopathologyandm01eculardiagnosticsofgastrointestinalstromaltumorS．CurrProblCancer【J】．2011．35(5)：233—244．[36】W萌sbe略E，Wri曲tRD，JiallgJ，eta1．E仃ectsofPKC4l2，nilotinib，a11dimatinibagaillstGIST-aSsociatedPD(讯RAmutantswimdi插才entialimatinibsensitivi填GaStroenter0109y[J】．2006．131(6)：1734—1742． 致谢时光匆匆如流水，转眼三年的研究生生涯即将结束，很庆幸在福州总院的两年时光里遇到了诸多良师益友，在工作及生活上给予我无尽的帮助。首先感谢我的导师王烈教授，他科学严谨的治学态度、丰富渊博的知识及诲人不倦的师者风范让我受益终生。本课题是在王烈教授悉心指导下完成的，从课题的设计、实施到撰写、定稿，无不凝聚着导师的心血和汗水，使我得以最终完成毕业论文，在此向导师致以崇敬的敬意和衷心的感谢。感谢福州总医院普外科全体同仁在我临床实习中给予我的帮助，特别是邹忠东教授和王瑜教授在临床实践中给予我的谆谆教导；同时感谢福州总医院病案室及病理科老师对本课题的的大力支持。感谢我的同学、室友及师兄们在我学习期间给予我生活和工作上的帮助，是你们的关心和陪伴让我敢于克服一个又一个的困难，同窗之谊，我将铭记于心。感谢我的父母对我的养育之恩和在学业上的支持，今生无以回报，愿他们身体健康，我会继续努力，不辜负家人对我的期望。最后，向在百忙之中抽出时间对本文进行审评和参加本人论文答辩的各位专家、教授们表示衷心的感谢145