治疗充血性心力衰竭的药物课件(2)

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1、第二十六章治疗充血性心力衰竭的药物概述：慢性或充血性心力衰竭（Chronicorcongestiveheartfailure,CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏输出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需要的一种病理状态，又是一种超负荷的心肌病，即泵衰。临床表现为呼吸急促、疲乏、水肿等。8/4/20211治疗目标的改变：传统的治疗是仅限于缓解症状，改善血流动力学，增加心输出量，降低左心室舒张末压。现代的治疗是能防止并逆转左心室肥厚，延长生存期，提高生活质量，降低病死率和改善预后。

2、同时，基因工程及细胞生物技术的进展揭示，CHF的发病也与基因及原癌基因的表达异常有关，因此用基因治疗CHF改善心功能，抑制心肌纤维化，可逆转心室重构。8/4/20212第一节心衰的病生及药物分类一.心衰时的功能与结构变化：(一)功能变化：心收缩性减弱，心率加快、前后负荷及心肌耗氧量增加，心肌收缩或舒张功能障碍。心室肌顺应性降低。(二)结构变化：1、心肌细胞的变化：促使心肌细胞凋亡；2、心肌细胞外基质变化：心肌组织纤维化；3、心肌肥厚与重构：心肌组织纤维化，心室形态结构该变。8/4/20213二.神经内分泌变化早期代偿，晚

3、期代偿失调。1.交感神经激活是最敏感的调节与代偿机制。血中去甲肾上腺素含量增加。2.RAAS的激活作用来得慢但持久，使血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）增多，以及肾素、醛固酮、去甲肾上腺素释放增加；血中及心肌所释放的AngⅡ也明显升高。促使心血管的原癌基因异常表达（c-fos、c-myc等），引起心肌重构肥厚。8/4/202143、精氨酸加压素（AVP）增多4、内皮素（ET）增多5、肿瘤坏死因子（TNF-a）增多6、心房利钠肽（ANP）和脑钠利肽（BNP）增多7、血管内皮舒张因子（NO）减少8、肾上腺髓质素（AM）增加心衰早期有代

4、偿意义，后期适应不良或代偿失效时反会使病情恶化。8/4/20215三、CHF时心肌肾上腺β受体信号转导的变化1、β1受体下调：严重心衰时β1受体密度降低，其下调可使心肌免受过量去甲肾上腺素之害而得到保护。2、1受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏：CHF时Gs蛋白数量减少，活性降低，而抑制性Gi蛋白数量增多或活性提高，呈减敏现象。3、Gs蛋白耦联受体（GRKs）活性增加ⅡⅡⅡ8/4/20216四、药物分类1.强心苷类药地高辛等2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等（2）血

5、管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗药：如氯沙坦等。（3）醛固酮对抗药：螺内酯3.利尿药氢氯噻嗪、呋塞米等。8/4/202174.受体阻断药普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等。5.其他治疗CHF的药物（1）扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。（2）钙拮抗药氨氯地平等。（3）非苷类正性肌力药米力农、维司力农等。8/4/20218第二节强心苷类强心苷是一类选择性加强心肌收缩性的苷类化合物，其来源于植物的提取有效成分，临床应用治疗心血管疾病历史悠久。常用药物代表有：洋地黄毒苷（Digitoxin）、地高辛（Digoxin）

6、、去乙酰毛花苷（Deolanoside,又名西地兰）、毒毛花苷K（StrophanthinK）。其中地高辛最为常用。8/4/20219[体内过程及制剂特点]根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K。可表现如下特点：⑴从口服制剂到注射剂应用；⑵从在肝脏代谢到以原形肾脏排泄；⑶从长效到短效。⑷洋地黄毒苷生物利用度较高（90%~100%），有肠肝循环故作用持久；⑸地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存在，一些抗菌药物对细菌产生抑制作用，减少了地高辛的代谢，可提高地高辛的血药浓度。8/4/202110[

7、药理作用及机制]（一）对心脏的作用1.正性肌力作用（positiveinotropicaction）：即①加强心肌收缩性，提高最高张力和最大缩短速率，使心肌收缩有力而敏捷；②心肌耗氧量降低；③增加衰竭心脏的心输出量。8/4/202111强心机制：心肌收缩过程由三方面的因素决定，⑴收缩蛋白及调节蛋白；⑵物质代谢与能量供应；⑶兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+量。强心苷类药能选择性抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶（即受体），抑制Na+-K+交换，促使Na+-Ca2+交换，使外Ca2+内流增加，胞内Ca2+量增加，又

8、通过“以钙释钙”,促进内钙释放增加，胞内游离Ca2+增多，从而加强心肌收缩力。8/4/2021122、减慢心率作用（负性频率，negativechrontropicaction））：治疗量强心苷对正常心率影响小，对心率快的可显著减慢心率。通过增强迷走神经活性及增加心肌对迷走神经的敏感性，加速窦房结细胞的K+外流，增加