肺癌标志物ppt培训课件

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1、肺癌的个体化化疗与靶标检测呼吸科内部学习资料前言最近几年，药物遗传学/药物基因组学在化疗药物作用机制等方面的研究获得了突破性进展，发现化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效应与特定的一种（一组）基因的表达和/或多态性显著相关。通过相关基因的检测，预测化疗药物的疗效，选择合适的药物进行个体化化疗，已经成为提高疗效、减少无效治疗的合理选择。个体化化疗：是根据癌症患者药物遗传学和药物基因组学特点，采用特异和最佳的化疗药物方案进行化疗的方法。个体化化疗可以帮助患者选择合适的化疗药物，提高治疗的针对性，最大程度的延长患者的生存期。个体化化疗的优势大幅度提高治

2、疗效果，缓解疾病，甚至治愈疾病。避免药物导致的毒副作用，提高患者的生活质量。避免反复尝试不同药物带来的身体损伤、浪费时间、金钱的损失。靶标检测：是指对人体生物标志物进行检测，由此确定患者的生物学本质特性。大量的临床研究和试验结果表明，特异肿瘤分子标志物（靶标）是识别患者个体差异的重要依据，实现对这些靶标的检测是实施肿瘤个体化治疗的前提和基础。EGFR表皮生长因子受体（EpidermalGrowthFactorReceptor;EGFR）是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。表皮生长因子受体（EGFR）是靶向治疗的主要靶标。F

3、DA已经批准的作用于EGFR的靶向药物包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）以及抗EGFR抗体药。但是，临床运用表明这些靶向药物仅对部分病人有效。临床研究已经证实：以EGFR通路为靶标的靶向药物疗效与肿瘤组织中EGFR基因mRNA表达水平密切相关，即EGFR基因表达水平高的患者对靶向药物敏感，反之表达水平低的患者表现药效较低。因此，美国国家癌症综合网络（NCCN）2009年临床指南中推荐：患者在接受EGFR靶向药物治疗之前进行EGFR基因表达水平检测，确定是否接受靶向治疗。如图一项对非小细胞肺癌患者的临床研究显示：患者中对吉非

4、替尼敏感者的EGFRmRNA表达显著高于对吉非替尼不敏感者（p=0.012）；而且EGFRmRNA高表达患者使用吉非替尼治疗后的无疾病进展生存期显著较长，从2.8个月延长至5.3个月。KRASRAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因。RAS基因家族由KRAS、HRAS和NRAS组成，基因家族的各成员相互间同源性可达85%。肿瘤细胞的生长、增殖、血管生成等过程都需要细胞内蛋白进行信号传导，而K-ras基因是传导蛋白的决定因素，在这条传导通路中起着重要的“开关”作用，从而影响肿瘤的生长和扩散。没有发生突变的正常状态KRAS基因称为野生型，占60

5、%左右，发生突变的异常状态KRAS基因称为突变型，占40%左右。K-ras突变型编码异常的蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散；并且不受上游EGFR的信号影响，所以对抗EGFR治疗效果差。BRCA1BRCA1(Breastcancer1)乳腺癌易感基因1是重要的抑癌基因，它编码的蛋白在DNA损伤和修复中扮演重要角色，还在基因的转录调节、细胞周期调控、细胞凋亡和中心体复制等过程中起重要作用。BRCA1通过作用于γ-微球蛋白，在中心粒的复制中起负性调节作用。BRCA1高表达提示预后差死亡率高。大量临床研究已经证实：铂类药物的疗效与肿瘤组织

6、中BRCA1基因mRNA表达水平密切相关，即BRCA1基因表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药；而相反BRCA1基因表达水平高的患者对微管类有效，反之表达水平低的患者表现耐药。ERCC1ERCC1（ExcisionRepairCrossComplementGroup1，核苷酸切除修复交叉互补组1）是核酸外切修复家族中重要成员，参与DNA链的切割和损伤识别。ERCC1的表达量直接影响DNA修复的生理过程。所有肿瘤细胞中都有ERCC1表达，而且表达水平差异很大。临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平

7、与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。如图一项对非小细胞肺癌患者进行的研究结果显示：ERCC1mRNA低表达患者使用铂类药物效果明显优于ERCC1高表达者。RRM1RRM1(Ribonucleotidereductasesubunit1核苷酸还原酶M1)所有肿瘤细胞中都有RRM1表达，而且表达水平差异很大。临床研究显示低RRM1mRNA水平的肺癌患者对吉西他滨敏感性相对较高，药物疗效较好，中位生存期延长。专家建议RRM1高表达的患者应避免使用吉西他滨。如图一项对非小细胞肺

8、癌患者的临床研究显示：RRM1的mRNA表达水平与吉西他滨/卡铂治疗的疗效相关（r=-0.498，p=0.002）。下图中红色点表示肿瘤缩小<30%（疾病稳定，SD），绿色点表示肿瘤缩小>30%（疾病部分或