抗肿瘤药浙江大学药物化学课件

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1、第九章抗肿瘤药肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真菌、病毒等病原体）因素肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放疗和化学治疗（化疗）抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。概述G1期，DNA合成前期（mRNA合成）S期，DNA合成期（DNA复制）G2期，DNA合成后期（与DNA功能有关的组蛋白合成，复制好的DNA分配到分裂的细胞中）细胞周期特异性抗肿瘤药细胞周期

2、非特异性抗肿瘤药抗肿瘤药物的分类：按作用原理（作用靶的）分：1、以DNA为作用靶的的药物直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物如烷化剂干扰DNA和核酸合成的药物如抗代谢物2、以有丝分裂过程为作用靶的的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物如某些天然成分按化学结构或来源分：生物烷化剂抗代谢物天然抗肿瘤药物金属络合物第一节生物烷化剂直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物发展烷化剂即生物烷化剂，是直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物。该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察到的芥子气，动物实验表

3、明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，毒性大。生物烷化剂具有或潜在具有形成缺电子活泼中间体的能力（如乙撑亚胺正离子或碳正离子中间体），它们有强的亲电性，极易和生物大分子（主要是DNA，RNA或重要的酶）中的富电子基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共价键使其丧失活性或DNA断裂。该类药物又称细胞毒类药物，选择性不高。该类药物是细胞周期非特异性药物生物烷化剂含义生物烷化剂包括：氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯类及多元醇衍生物亚硝基脲类三氮烯咪唑类肼类一、氮芥类脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥杂环

4、氮芥甾类氮芥1、脂肪氮芥盐酸氮芥盐酸氧氮芥X、Y分别代表细胞成分的亲核中心2、芳香氮芥苯氮芥X、Y分别代表细胞成分的亲核中心SAR1:芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上的取代基有关SAR2:芳香氮芥的抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关n=33、氨基酸氮芥由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更多的原料合成蛋白质和核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸作为载体，常见苯丙氨酸氮芥N-甲酰溶肉瘤素（氮甲）1、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为机体对L-苯丙氨酸是主动吸收的2、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以口

5、服，毒性较溶肉瘤素低4、杂环氮芥嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体乌拉莫司汀多潘氟多潘6嘧啶苯芥胸嘧啶芥胸腺嘧啶运用潜效概念设计化合物环状的双-（β-氯乙基）磷酰胺酯类药物环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺酶转化酶正常组织酶正常组织肿瘤组织环磷酰胺的作用方式无毒代谢物无毒代谢物细胞毒活性思考：与环磷酰胺相比，以下2个化合物的抗肿瘤活性如何？5、甾类氮芥甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择性。磷雌醇芥(

6、磷酸雌莫司汀)松龙苯芥(泼尼莫司汀)二、乙撑亚胺类氮芥类由于转变为乙撑亚胺活性中间体发挥作用，因此合成了一系列乙撑亚胺衍生物。三乙蜜胺六甲嘧胺替哌（主要用于治疗白血病）噻替哌（认为是治疗实体肿瘤的首选药物，如膀胱癌）亚胺醌三亚胺醌卡波醌苯醌类化合物该类药物毒性较低，可能是由于苯醌吸电子作用影响，N上的电子云密度降低所致。在体内转化为氢醌后产生活性,机理详见教材三、磺酸酯类及多元醇衍生物白消安作用方式：甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与DNA中的鸟嘌呤（氨基部分）产生交联，起细胞毒作用可以

7、视为乙撑亚胺的电子等排体，但抗肿瘤活性低，因此考虑作成多元醇化合物通过环合可以起相似作用二溴甘露醇二溴卫茅醇双脱水卫茅醇（代谢产物，强3倍）四、亚硝基脲类甲基亚硝脲（性质不稳定，仅苏联临床使用，疗效一般）卡莫司汀洛莫司汀甲环亚硝脲嘧啶亚硝脲雷莫司汀（毒性较小）1、这些药物因为有较大的脂溶性，可以通过血脑屏障，故对于原发性或转移性脑肿瘤的治疗优于其他类型药物2、主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制特点：链托佐星（对骨髓较少毒性）氯脲霉素（对骨髓较少毒性）为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾的毒性，又发

8、现一些新化合物亚硝基脲类药物的作用机理（了解）了解（自学）三氮烯咪唑类肼类第二节抗代谢物干扰DNA合成的药物概述抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是干扰DNA的合成，导致细胞死亡。抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑制剂，如果干扰作用通过DNA或RNA形成伪分子，可以导致“致死合成”。该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于S期。抗代