阿片样镇痛药浙江大学药物化学课件

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1、第七章阿片样镇痛药概述疼痛－－镇痛药－－麻醉性镇痛药人类200年使用历史阿片－－吗啡阿片受体[μ(μ1,μ2)，κ(κ1,κ2,κ3)，δ(δ1,δ2）]阿片中含多种生物碱，25种以上吗啡~9～17％那可汀～2－9％可待因～0.3－4％罂粟碱～0.5~1％蒂巴因～0.1~0.8％一、吗啡的分子结构、性质和结构改造吗啡的分子结构17吗啡的结构特点5个环，母核上18个原子，16个碳，一个氧，一个氮ABC氢化菲核，D哌啶，E呋喃3位酚性羟基（pka9.85)，17位叔胺(pkb6.13)5、6、9、13、14为不对称碳原子（－）吗啡有效（5R,6S,9R,13S,14R)ABE平面和C

2、D平面互成斜T型酸碱两性易被氧化成伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡酸性条件下稳定，PH3-5酸性条件下加热，生成阿扑吗啡Marquis反应（甲醛硫酸）注射用,作用于阿片受体,过量用纳络酮解救吗啡的不良反应（呕吐，便秘，嗜睡，呼吸抑制等）2、吗啡的性质2、吗啡的性质1.吗啡的自动氧化过程2.吗啡脱水重排2位的化学活性与对氨基苯磺酸的重氮盐偶合呈黄色亚硝化氧化后与氨水呈黄棕色（可待因中微量吗啡检出）Marquis反应（甲醛硫酸呈紫红色）3、吗啡的结构改造C3－酚羟基烃基化C3和C6－OH乙酰化C6－OH氧化；7，8位双键还原N上烃基修饰分子内引入C6~C14内乙烯桥C3－酚羟基烃基化结论

3、：镇痛活性只有吗啡的1/10提示：3位取代基与镇痛活性相关C3和C6－OH乙酰化结论：镇痛活性远强于吗啡提示：亲脂性与镇痛活性相关，但必须考虑依赖性C6－OH氧化；7，8位双键还原结论：镇痛活性强于吗啡10倍左右，成瘾性同时增大提示：分子极性的改变N上烃基修饰结论：镇痛活性强于吗啡10倍以上提示：N上取代基与镇痛作用关系密切结论：弱镇痛活性，几乎拮抗吗啡提示：N上取代基与镇痛作用关系密切结论：无镇痛活性，完全拮抗吗啡提示：N上取代基与镇痛作用关系密切分子内引入C6~C14内乙烯桥动物试验显示是吗啡的2000～10000倍改造位置药物镇痛作用镇咳作用成瘾性备注A环3位可待因↓↑有3位

4、和6位乙酰化海洛因↑非常大不适合临床使用7，8双键还原，6位酮氢吗啡酮↑↑↑N上引入烃基烯丙吗啡等相等小激动－拮抗剂6－14位引入乙烯桥埃托菲等↑大μ受体强激动剂提出问题：吗啡的五个环难道是镇痛活性不可缺少的吗？二、合成镇痛药（吗啡人工合成代用品）吗啡喃类苯吗喃类哌啶类氨基酮类氨基四氢萘类环己烷衍生物合成镇痛药类型吗啡喃类——除去E环μ受体拮抗剂，К受体激动剂，表现出激动－拮抗活性，成瘾性较小。结论：镇痛活性不仅没有消失，有些甚至增强提示：E环不是必须的结构改造的意义突破吗啡分子的五个环的束缚，可以进行更为大胆的改造…………2.苯吗喃类——除去C环思考：为什么氟痛新兼具镇痛和安定

5、作用？？3.哌啶类——除去B环4－苯基哌啶类如：哌替啶（度冷丁）Pethidine4－苯氨基哌啶类如：芬太尼Fentanyl哌替啶的结构改造反构酯及α－甲基取代物N－取代基的改变反构酯返回结论：镇痛活性增强（～吗啡）（Χ5吗啡）N－取代基的改变结论：镇痛活性增强芬太尼阿片μ受体激动剂短时强效镇痛药，吗啡的50倍，哌替啶的400倍芬太尼的衍生物TI25000安全有效毒性低的瑞芬太尼4.氨基酮类（苯丙胺类）——D开环5.氨基四氢萘类镇痛活性必须的基本化学结构背景:1963年，家兔丘脑第三脑室，吗啡和烯丙吗啡1973年，瑞典和美国发现吗啡受体问题提出：吗啡是外源性物质，体内为什么存在内源

6、性的受体呢？？？？？三、内源性的镇痛物质三、内源性的镇痛物质1975年Hughes在猪脑中首先发现了内源性镇痛物质“脑啡肽”“内啡肽”内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的途径和方法抗解肽酶和内啡肽降解酶抑制剂吗啡结构四、阿片受体模型及构效关系μ阿片受体模型（三点结合模型）Beckett图像六、吗啡及其衍生物和合成代用品的体内代谢（了解）吗啡与可待因哌替啶吗啡与可待因的体内代谢哌替啶的体内代谢无活性，但消除较慢，产生积蓄毒性，致惊厥作用强六、盐酸哌替啶的合成吗啡的自动氧化过程伪吗啡（双吗啡）吗啡的另一个氧化产物防止吗啡氧化PH3-5EDTA充氮气中性玻璃安玻加入亚硫酸氢钠、亚硫

7、酸钠、抗坏血酸返回吗啡脱水重排返回Apomorphine溶于乙醚显宝石红色