第7章 阿片样镇痛药(opioid analgesics

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1、第七章阿片样镇痛药（OpioidAnalgesics）吗啡（Morphine）1806年被Sertürner从阿片中分离出来阿片主要内含生物碱、三萜类和甾类等成分Morphine（约9%～17%)可待因（Codeine，约0.3%～4%）蒂巴因（Thebaine，0.1%～0.8%）罂粟碱（Papaverine，0.5%～1%）那可丁（Nacotine，2%～9%）1806年阿片中分离出Morphine1923年Gulland和Robinson确定了Morphine的化学结构1952年Gates和Tschudi完成了化学全合成工作Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10m

2、g，镇痛作用可维持4～5h，能显著地减轻或消除疼痛，同时有镇静和欣快作用。Morphine严重的副作用，主要有呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等不良反应而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反应CodeineThebainePapaverine吗啡的研究工作1806年阿片中分离出Morphine1923年Gulland和Robinson确定化学结构1952年Gates和Tschudi完成了化学全合成工作Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10mg，镇痛作用可维持4～5h，能显著地减轻或消除疼痛，同时有镇静和欣快作用Morphine的副作用呼吸抑制，血

3、压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等不良反应，而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反应考虑到Morphine及合成镇痛药为阿片受体的外源性配体的观点，导致1975年内源性具有Morphine样镇痛活性的脑啡肽的发现，之后又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。已应用放射性配体结合法，放射自显影法和免疫组织化学技术证实人类的脑内和脊髓组织中存在阿片受体，而且在外周神经系统也存在。体内存在多种阿片受体，至少可分为（mu）、（kappa）、（delta）三种，这些受体可分别再细分为1、2；1、2、3；1、2等亚型。Morphine为受体的选择性激动剂

4、，内啡素可能为受体的内源性配体。脑啡肽和强啡肽分别为和受体的内源性配体。1994年第四种阿片样肽受体被鉴定，被称为N/OFQ受体。阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉外，还具有重要的生理功能。这些研究进展为进一步发展镇痛药提供了新的思路。第一节吗啡及相关的阿片样激动剂（MorphineandRelatedOpioidAgonists）一、阿片生物碱类天然的()-Morphine的结构特点具有五个环稠合而成的复杂立体结构B/C环呈顺式；C/D环呈反式；C/E环呈顺式含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S，14R）在质子化状态时的构象呈三维的“T”型环A，B

5、和E构成“T”型的垂直部分，环C，D为其水平部分，环D（哌啶环）为椅式构象，因7，8位为双键相连，环C呈半船式构象，环A以直立键与哌啶环的4位相连。Morphine的化学稳定性氧化反应脱水反应Morphine的体内代谢Morphine的结构修饰3-位羟基6-位羟基3-位羟基和6-位羟基7，8位双键，6位羟基，14-羟基17位N-烃化Morphine3位酚羟基烷基化导致镇痛活性降低，例如Codeine和乙基吗啡（Ethylmorphine）镇痛作用约为Morphine的1/10EthylmorphineMorphine6位醇羟基甲基化后称为异可待因（Heterocodeine）

6、，镇痛作用约为Morphine的5倍，但因惊厥作用和毒性强，无药用价值Heterocodeine将Morphine分子的两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（Heroin），由于酯化后亲酯性增强，静脉注射后更易透过血脑屏障到达中枢，经代谢转变为6-乙酰吗啡，对μ受体的激动作用强于Morphine，欣快感更强，Heroin在1874年被合成，1898年上市后，由于更易成瘾并产生耐受性和身体依赖性，危害极大，被定为毒品Heroin将Morphine结构中7，8位间的双键氢化，6位羟基氧化成酮，称为氢吗啡酮（Hydromorphone），镇痛作用约为Morphine的8～10倍。在H

7、ydromorphone分子中引入14-羟基，称为羟吗啡酮（Oxymorphone），镇痛作用约为Morphine的10倍，但副作用也增大，二者均用于临床。将Hydromorphone的3位羟基甲基化得到氢可酮（Hydrocodone）将Oxymorphone的3位羟基甲基化得到羟考酮（Oxycodone），二者均用于临床，镇痛作用均弱于Morphine。将Morphine的N-甲基用其它烷基、链烯烃基或芳烃基取代，其中活性最强的为N-β-Phenylethylmorphine（N-β-苯乙基吗啡），镇