氯吡格雷抵抗与基因多态性研究进展

《氯吡格雷抵抗与基因多态性研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、氯毗格雷抵抗与基因多态性研究进展高玲木则帕尔(新疆喀什地区第一人民医院药剂科新疆喀什844000)【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1672・5085(2013)04-0251-02【摘要】木文综述了基因多态性与CR的关系，以期为早期预测CR、指导个体化合理用药提供依据。对氯毗格雷抵抗与基因多态性的研究，判定方法，防治对策会有深一步的认识，从而使服用氯毗格雷的患者全面获益。【关键词】氯毗格雷抗血小板聚集抵抗定义机制基因多态性氯毗格雷是一种新型的曝吩并毗噪类衍牛物，具有抗血小板聚集作用及抗血栓形成作用。但由于个体对氯毗格雷治疗的反应性不

2、同，部分患者在常规剂量治疗过程中仍可发牛临床血栓事件，临床常将此现象称为氯毗格雷抵抗(CR)。目前CR的机制尚未阐明，推测血小板膜表面二磷酸腺昔(ADP)受体(P2Y12)与细胞色素P4503A4(简称CYP3A4)基因多态性是其中一个重要的机制。木文综述了基因多态性与CR的关系，以期为早期预测CR、指导个体化合理用药提供依据。1CR的定义指经过氯毗格雷标准治疗(300mg负荷量，维持量75mg)后，不能保护患者或避免缺血性事件发牛，并且实验室检测PA功能仍未得到有效抑制。多数学者将CR定义为，使用5或20umol/LADP作为激动剂的血小板聚集抑

3、制率(DPAI)即氯毗格雷给药后PA比基线下降幅度10%oLau等将氯毗格雷无反应定义为20ummol/LADP诱导的DPAI<10%,10%—29%为低反应，30%为正常。颜红兵等将CR定义为在治疗的任何时间内血小板反应性均相对较高(>50%)。2CR的发牛机制2.1外在机制即引起氯毗格雷牛物利用度降低的因素，其中包括患者依从性差，服药剂量不足或不合适，此外，药物相互作用可以影响氯毗格雷向活性代谢产物的牛物转化。氯毗格雷木身不具有抗血小板活性，需经过肝脏内细胞色素P450(CYP)3A4和3A5氧化才能成为有活性的血小板物质。由于CY

4、P3A4是多种药物代谢的关键酶，包括红霉素、几种他汀类药物等，这些药物合用会产生CYP3A4的竞争性抑制，使氯毗格雷活性产物浓度下降，抗血小板作用减弱。相反，某些肝酶诱导剂，如利福平等可增加氯毗格雷活性产物的浓度，从而增强抗血小板效果。2.2内在机制2.2.1P2Y12受体的基因多态性Fontana等在P2Y12基因中发现三种单核昔酸多态性和一・种单核昔酸插入多态性。单倍体H1占大多数，单倍体H2占少数。在98名健康志愿者中，74例为H1/H2型，21例为H1/H2型，3例为H2/H2型。H1和H2的出现频率分别为86%和14%o认为H2单倍体携带

5、者可能更易患动脉硬化性疾病口氯毗格雷治疗无反应。Lev等对P2Y12、P2Y1基因多态性对氯毗格雷和阿司匹林药效影响进行了研究。研究结果显示，氯毗格雷抵抗组和非抵抗组的基因表型分布差异无统计学意义,P2Y12的744T/C突变对冠心病患者服用氯毗格雷后的血小板反应性也无明显影响。Smith等研究了P2Y12基因多态性对氯毗格雷疗效的影响。研究发现,P2Y12基因突变不会对氯毗格雷药效产生明显的影响。2.2.2CYP3A基因多态性CYP3A4代谢活性的个体差异与氯卩比格雷疗效的变异性相关。Lau等对服用氯毗格雷的32例选择性冠状动脉支架植入术患者和2

6、5例健康志愿者进行研究，结果显示可以增强CYP3A4代谢活性表达的因子均可降低氯毗格雷抵抗的发生率。由于CYP3A4和CYP3A5具有交叉底物特异性，我们很难把这两种CYP3A4介导的代谢作用截然分开。即使在没有药物干扰下，CYP3A的个体间表达和活性差异很大。韩雅玲等对细胞色素P4503A4894C>T位点基因多态性与氯毗格雷抵抗的研究中探讨了基因多态性与CR的关系，初步证实在本研究入选的病例中,CYP3A4894C>T多态性与CR存在显著相关性。虽然在我国目前医疗条件下采用基因多态性筛选CR尚难以推广，但这一发现为明确CR的发生机制

7、提供了新的证据，亦为今后CR的早期预测和干预提供了新思路［1］。目前已有30多种的CYP3A4变异被检出［2］。研究表明，通过增强CYP3A4活性的治疗可使对氯卩比格雷抵抗者变为对氯毗格雷有反应。3结语对氯毗格雷抵抗与基因多态性的研究表明，机体生理或病理状态下血小板活化状态不同,不同个体肝脏CYP450酶蛋白活性不同和药物之间的相互作用不同,以及作用靶点P2Y12受体基因多态性等多种因素均参与并影响了氯毗格雷疗效。目前对氯毗格雷抵抗有了认识但与基因多态性的关系还较粗浅，但随着研究的深入，相信在不远的将来对氯毗格雷抵抗与基因多态性的研究，判定方法，防

8、治对策会有深一步的认识，从而使服用氯卩比格雷的患者全面获益。参考文献⑴韩雅玲•个体化治疗冠心病抗栓治疗的方向.解放军医学杂