姚咏明年脓毒症发病机制讲课(录像)

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1、脓毒症病理生理基础及其研究进展解放军总医院野战外科研究所第一附属医院全军烧伤研究所姚咏明国家973项目和国家杰出青年基金资助研究背景脓毒症(Sepsis)是严重创(烧、战)伤、休克、感染、外科大手术患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征(MODS)，是临床危重患者的最主要死亡原因之一。脓毒症和MODS来势凶猛、病情进展迅速、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，已成为现代危重病医学面临的突出难题。SandsKEetal.JAMA.1997;278:234-40;†Based

2、ondataforsepticemia.MurphySL.NationalVitalStatisticsReports.AngusDCetal.CritCareMed.2001Reflectshospital-widecasesofseveresepsisasdefinedbyinfectioninthepresenceoforganfailure.脓毒症新世纪对人类健康和经济发展的重大挑战全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的3/1000，全球总病例数约1800万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人

3、口的总和；美国患病人数为75万/年；欧洲为13.5万/年。全世界死亡人数超过1.4万/天；美国21.5万/年，并成为美国非心脏ICU死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。在美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近$100亿；截至1995年，总研发费用已经超过$10亿。发病人数正以年1.5％的比例增长；过去10年间，增加病例139%，且有继续增加的趋势。脓毒症与其他严重病症的比较†NationalCenterforHealthStatistics,2001

4、.§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.‡AngusDCetal.CritCareMed.2001.AIDS*ColonBreastCancer§CHF†SevereSepsis‡Cases/100,000脓毒症的发生率脓毒症的病死率AIDS*SevereSepsis‡AMI†BreastCancer§1750110130300211000215000脓毒症与急性心梗死亡率变化的比较1960年1995年10%20%30%4

5、0%50%脓毒症急性心梗2002年巴塞罗那宣言全社会要像当年重视“中风”和“急性心梗”一样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平。研究背景尽管脓毒症新概念与临床特征的认识有所进步，但脓毒症、MODS的临床试验性治疗相继失败，其病死率仍居高不下(50~80%)。究其原因，关键是有关脓毒症和MODS的根本发病环节及作用机制尚未充分阐明，缺乏早期有效的预防与治疗措施。因此，开展其研究具有极其重要的理论意义和实用价值。脓毒症基础研究进展遗传背景(基因多态性研究)重要诱发因素

6、(微生物及其产物、内/外毒素作用)晚期炎性介质与效应分子(高迁移率族蛋白-1、BH4)细胞内信号转导机制(MAPK通路,JAK/STAT通路)网络效应与器官间相互作用(神经-内分泌-免疫凝血-纤溶-炎症)基因组学与蛋白组学调节方法与干预途径(活化蛋白C)严重损伤后全身性炎症反应失控及器官损害受体内众多基因的调控，但为何有的人群易于并发脓毒症和MODS？对MODS患者采取相似的治疗方案，但机体反应和预后可能完全不同。这些现象是否与体内存在某种MODS相关的“易感基因”或基因表达特性的改变影响宿主对应激状

7、态的敏感有关？基因多态性TNF-2纯合子患者TNF-水平和病死率均高于杂合子或TNF-1纯合子患者，证实TNF-2基因型可能是严重脓毒症患者出现高TNF-水平和不良预后的基因标志之一。TNF-双等位基因Nco1多态性与严重脓毒症和器官损害的发生密切相关,分析其多态性有助于评估并发脓毒症和MODS的易感性及明确对抗TNF免疫治疗的反应性。基因多态性(基因组序列上的变异)是决定人体对应激打击易感性与耐受性、临床表型多样性及药物治疗反应差异性的重要因素。基因多态性基因大规模直接测序，明确了中国

8、人群中一些在创、烧伤感染发病中起关键作用的效应分子的基因多态性分布，并初步进行了临床关联分析和功能研究。已明确TLR4受体5’区-1892G→A、-1837A→G、CD14启动子区-1145G/A和-159C/T、IL-1β启动子区-1470G→C、-511T→C和-31C→T与创伤感染易感性存在密切的内在联系。CD14C-159T基因多态性对TNF-αmRNA表达的影响12CD14C-159T基因多态性对LBP浓度的影响13携带不同CD14基因多态性