结核分枝杆菌耐异烟肼相关基因及其突变的研究进展

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1、结核分枝杆菌耐异烟月井相关基因及其突变的研究进展彭章丽(综述)陈玲(审校)(遵义医学院附属医院呼吸二科呼吸医学研究室贵州遵义563003)【中图分类号】R378.91【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2013)10-0384-02【摘要】木文就报道的结核分枝杆菌耐异烟月井相关基因katG、inhA、ahpC、kasA、ndh>OxyR-ahpC>mabA-inhA>furA-katG>fabG-inhA、efpA^ini(A,B,C)及其突变位点进行综述。【关键词】结核分枝杆菌异烟腓耐药基因突变结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculos

2、is,MTB)引起的慢性传染病。随着耐药结核病，尤其是耐多药和广泛耐药结核病的出现，给结核病的防控工作带来了严峻挑战。异烟脐是治疗结核病主要药物之一，但MTB耐异烟月井率己达17.6%,其耐药机制尚不明确，大多认为与MTB相关基因突变有关⑴。木文综述目前国内外报道的MTB耐异烟月井相关基因及其常见突变位点，以进一步了解MTB耐异烟月井的发牛机制。1katG基因异烟月井经MTBkatG基因编码的过氧化氢■过氧化物酶活化后产牛杀菌作用，katG突变使过氧化氢■过氧化物酶失活，导致MTB对异烟月井耐药。KatG最常见突变位点是Ser315Thr<>KhadkaJB等研究尼泊尔地区10

3、7例耐异烟月井菌株中，Ser315Thr及Ser315lle突变率分别为77.6%及17.1%。陈玲等硏究显示Ser315Thr突变频率为66.7%[2]o315位点还有Ser→Asn>Ser→Thr>Ser→Arg和Ser→Gly突变形式。此外，还存在Val230Met、Pro232Gln、Gly237Glu、Gly309Cys、Asp304Glu、Asp357His、Asp357Asn>Arg463Leu>His276Met>Gln295His、Glu454Arg等突$[2-5]o2inhA基因inhA基因编码NADH依赖的enoyl

4、-A卬还原酶，该酶催化α-不饱和脂肪酸转化为饱和脂肪酸，产生的长链脂肪酸是分枝杆菌细胞壁的重要组成部分。异烟月井与分枝菌酸合成途径中的NADH依赖的enoyl-A卬复合体结合，阻断90%以上长链脂肪酸合成，从而抑制MTB生长。inhA基因常见突变位点C-15T,该位点与katG联合突变占76%o除C-15T外，还有Gly5Ser、Glu7Ala、Gly8Ala>Argl6Gly>Gly23Arg>C・34T、G-47T和Cysl5Thr等突变⑵[3]。研究显示inhA启动子突变与广泛耐药结核病的发生有关⑷。1ahpC基因ahpC基因编码烯酰基还原酶在氧化应激反应中发

5、挥重要作用。DymovaMA等研究新西伯利亚地区ahpC基因启动区突变T・34A。LuoT等研究显示ahpCg-6A>G・9A、C-10T>C-12T>G-32A和C・39T突变与异烟腓耐药相关,同时与katG315联合突变⑹。另外，T・34A、C-15T与inhA联合突变。Garza-GonzálezE等研究提示ahpC基因突变与异烟脐耐药相关，ahpC基因突变可作为诊断异烟月井耐药结核病的分子标志，其特异性为100%[5]o2kasA基因kasA编码酮脂酰脂酰载体蛋白合酶。马宵等研究显示kasA与异烟脐耐药存在相关性，kasA基因突变位点及突变形式分别为Gly

6、312Ser>Glyl21Lys.Gly387Asp、Phe413Leu和Asp66Asn[7]。3ndh基因ndh基因编码NADH脱氢酶，该基因突变使NADH脫氢酶活性受限，从而使NADH/NAD比例升高，导致异烟月井过氧化受到抑制，使细菌产生异烟脐耐药性。CardosoRF等学者研究Brazil地区显示Argl3Cys>Vall8Ala突变与异烟脐耐药相关。4OxyR-ahpC调节基因OxyR-ahpC调节基因在多种杆菌中参与氧化应激反应，其表达产物OxyR作为过氧化物威胁的感应器，激活过氧化物酶的表达，又是诱导特定基因表达的转录因子'启动katG和ahpC基因的转录。当a

7、hpC基因启动子突变吋，烷基过氧化物还原酶表达上调，弥补细菌的oxyR基因缺陷，结果产生INH耐药性。OxyR-ahpC常见突变位点及形式包括G・6A、G・9A、C-10T>C-12T>C・15T、C-39T和G-48A[8],部分与katG315位点联合突变。1mabA-inhA基因mabA-inhA基因联合突变与MTB异烟月井耐药性相关。MabA与inhA基因组成操纵子共同转录，其转录产物为β■酮脂酰脂酰基载体蛋白还原酶(MabA),是分枝菌酸生物合成中的另一种还原酶。Kara