低频率深部脑刺激对大鼠电点燃癫痫的干预作用及其机制研究

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1、浙江大学博士学位论文低频率深部脑刺激对大鼠电点燃癫痫的干预作用及其机制研究姓名：许正浩申请学位级别：博士专业：药理学指导教师：陈忠20120528浙江人学博上学位论文中文摘要低频率深部脑对大鼠电点燃癫痫的干预作用及其机制研究浙江大学医学院药理学博士研究生许正浩导师陈忠摘要癫痫是神经科常见突发性脑功能紊乱综合征，一旦发病往往相伴终身，其反复发作容易引发意外更会逐渐损害患者认知功能。由于发病机制尚不清楚，药物及手术等临床方法治疗癫痫效果有限。约30％的癫痫患者(颞叶癫痫患者最为常见)会对抗癫痫药物耐受，成为难治性癫痫。外科手术切除灶点不但适用患者人群较少而且对脑

2、组织造成较大损伤。如何防治难治性癫痫发病一直是临床癫痫治疗的重大难题。低频率电刺激(10w雠quencystimulation，LFs)具有可逆性、可调性和微创性等优点，为难治性癫痫治疗提供新的选择。LFs癫痫灶点及灶点外靶点可以有效抑制病人和实验动物的癫痫发作。但是由于机制不清，LFS对癫痫的治疗尚有很多不明确的地方和不少相互矛盾的报道，限制了其临床应用；刺激靶点脑区及参数的优化还值得进一步研究。内嗅皮层(emorhinalconex，Ec)是信息进入海马的门户，是LFs治疗颞叶癫痫的潜在靶点．此外，近来临床开发出一种依据患者脑电变化反馈性给予电刺激的闭环

3、刺激模式(closed．100p)，相对于以往程序化定时定量的开环模式(open-100p)可能具有更小的副作用。然而，新的技术带来了新的问题：闭环刺激模式检测脑电变化会带来刺激延时，这可能会影响LFs的抗癫痫作用。课题组前期在大鼠杏仁核点燃癫痫模型中已经发现LFS小脑顶核和杏仁核的抗癫痫作用可能受癫痫发作状态的影响，提示LFs可能更适用于closed．100p模式。因此，我们首先观察了LFSEC是否具有抗癫痫作用并且评价了刺激延时对其抗癫痫作用的影响。¨浙江大学博士学位论文中文摘要另一方面，癫痫环路的概念逐渐被人们接受和关注，癫痫网络既包括灶点及周边网络也

4、涉及一些遥远的脑区结构。LFs直接作用癫痫灶点(如点燃灶点)及其他环路关键节点的作用目前都还不清楚。海马齿状回(dentategyms，DG)区域是颞叶癫痫环路的关键节点，被认为是癫痫形成和传播的关键区域之一。在颞叶癫痫患者及动物模型中，海马DG区抑制性中间神经元大量丢失，而大量存活的颗粒细胞表现出异常的兴奋性、分布和轴突苔藓纤维出芽。课题组的前期研究发现，在杏仁核点燃癫痫的形成过程伴随着DG区星形胶质细胞内与谷氨酸代谢相关的关键酶一一谷氨酰胺合成酶(glu_taminesynthetase)的一过性增加，并且在形成过程中关键时间点选择性抑制其活性可以有效抑

5、制癫痫形成，提示DG区在癫痫发病中的关键作用。解剖学上，DG区主要接受EC直接投射(pe而rantpathway，PP通路)，DG区颗粒细胞被认为对来自Ec传入进行调节过滤。更有意思的是，DG区颗粒细胞的兴奋性、结构功能及神经再生等都会受EC的调节。LFSEC有可能通过调节DG区神经活动干预癫痫的产生和传播。因此，本课题进一步观察了LFS对杏仁核点燃灶点直接作用并意外发现了灶点LFs的极性特异性效应；同时我还在麻醉状态的颞叶癫痫模型中观察了LFSEC对DG区的神经元活动和痫样放电的作用，对LFSEC抗癫痫作用的环路机制进行了初步的探讨。第一部分低频率电刺激内

6、嗅皮层对大鼠杏仁核电点燃癫痫的作用及其“时间窗靠现象大鼠癫痫电点燃刺激后立即或4s延时给予LFSEc能有效抑制大鼠杏仁核点燃癫痫形成过程和大发作，并且4s延时LFs的抗癫痫作用强于立即给予LFs。但是，后放电(疆erdischa唱e，AD)结束后或点燃刺激后10s延时LFS却没有明显的抗癫痫作用，并且加快了杏仁核点燃癫痫早期的行为学进展。另外，立即或4s延时LFSEC阻止杏仁核点燃癫痫形成过程中动物后放电阈值的下降，提高后放电阈值与大发作阈值，提示LFsEc可能影响了癫痫放电的传播。这些结果表明EC可能成为临床LFS治疗癫痫的刺激靶点，并可以被用于临床clo

7、sed．100pUI浙江大学博士学位论文中文摘要模式。同时，我们还在AD过程中发现LFS作用的有效“治疗时间窗”，提示时间延时可能是临床LFScIosed．100p模式应用的关键。第二部分低频率电刺激杏仁核对大鼠杏仁核电点燃癫痫极性依赖性效应电极极性与点燃刺激相同的双极LFS能有效抑制大鼠杏仁核电点燃癫痫形成过程，而电极极性与点燃刺激相反的双极LFS没有明显抗癫痫作用。正极而非负极的单极LFs能有效抑制大鼠杏仁核电点燃癫痫形成过程和大发作。双极LFs抗癫痫作用略强于单极LFS。进一步研究发现，LFS的正电极(无论是双极还是单极)降低杏仁核灶点的EEG能量，而

8、LFs的负电极增加了杏仁核灶点的EEG能量。最主要E