3,5-二取代-2-吡咯烷酮的不对称合成及在tubulysins关键tup片段合成中的应用

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1、南开大学硕士学位论文3,5--二取代--2--吡咯烷酮的不对称合成及在Tubulysins关键Tup片段合成中的应用姓名：董长明申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：陈悦2012-05中文摘要Tubulysins是最近发现的一类具有极强抗肿瘤活性的四肽化合物，其中一些化合物甚至在皮摩尔每升的浓度下对体外培养的肿瘤细胞都有活性。因此设计一条可以方便的制备非天然的类似物的全合成路线是非常吸引人的目标。Tubulysins类化合物中有两个独有的非天然氨基酸(Tuv和Tup)，均属于Ⅸ，y．二取代的1，氨基酸。这两个氨基酸的合成是Tubulysins类化合物

2、的全合成难点。本论文报道了一条高效的制备3，5．二取代的2．吡咯烷酮及0【，1，．二取代．丫．氨基酸的合成路线，可以用于快速合成Tup片段及其类似物，同时可以得到不同构型的立体异构体。路线的关键步骤是格式试剂对Ⅳ-叔丁基亚磺酰亚胺的加成，成环和脱保护的“一锅”过程，在高产率的得到2．吡咯烷酮产物的同时，还可以将叔丁基亚磺酰胺部分可以转化成合成上有意义的亚砜化合物，保持了辅基的手性。生成的2．吡咯烷酮可以高产率的转变成相应的仅，丫．二取代．丫．氨基酸。同时我们观察到苄基类的格式试剂与其他格式试剂有相反的立体选择性。由于烯键和炔键是有机化学中非常重要的官能团

3、，可以参与很多化学转变，因此我们尝试合成了5位烯丙基和炔丙基取代的2．吡咯烷酮。最后通过锌参与的Ⅳ-叔丁基亚磺酰亚胺的不对称烯丙基化和炔丙基化反应，我们成功合成了这两类化合物。关键词：Tubulysins，N-叔丁基亚磺酰亚胺，3，5一二取代．2．毗咯烷酮，不对称烯丙基化，不对称炔丙基化AbstractThetubulysinsoreagroupoftetrapeptidecompoundswithstronganti-tumoractivitywhichwerediscoveredrecently．Someofthemareeffectiveintum

4、orcellculturesevenatpicomolarconcentrations．Thus，atotalsynthesis，suitableforpreparationofunnaturalanaloguesofthesetargets，isthereforeanattractivegoal．Therearetwounnaturalaminoacidsubunits(TuvandTup)uniquetothetubulysinfamily,bothofwhichare仅，丫·disubstitutedy-aminoacids．Thesynthesi

5、softhesetwoaminoacidsisthemainchallengeinTubulysins’totalsynthesis．Inthisthesis，wereportahighlyefficientsyntheticroutetoprepare3,5．disubstitutedpyrrolidin一2-onesand0C，丫-disubstitutedy-aminoacids，whichcanbeusedforrapidsynthesisofTupfragmentanditsanalogues．Atthesametime，stereoisome

6、rswithdifferentconfigurationscanalsobeprepared．ThekeystepistheGrignardreagentadditionstoN-tert—butanesulfinylimine，andthentriggeredthesubsequentintramolecularcyclizationanddeprotection．Notonlythedesired3,5一disubstitutedpyrrolidin一2-onesweregenerallyobtainedinhiIghyields，butalsoth

7、eN-tert-butanesulfinylamidemoietyCanbetransformedtosyntheticusefulsulfoxideswithoutlosingthechirality．Theresultingpyrrolidin·-2·-onescanbeconvenedtoa,y-disubstitutedy-aminoacidsinexcellentyields．Aninterestingreversalofdiastereoselectivitywasobservedbetweenbenzyltypeandphenylorsom

8、ealkyltypesofGrignardreagents．Asthealken