丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液的人体生物等效性和药效学的对比研究

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液的人体生物等效性和药效学的对比研究HumanbodybioequivalenceandpharmacodynamicscomparativestudyofPropofolinmediumandlongchaintriglycerideemulsioninjection课题来源：自选专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员麻醉学张建波古妙宁教授招伟贤教授施冲教授陈秉学教授赵国栋教授杨承祥教授论文评阅人徐世元教授余守章教授肖金仿教授2012年4月27日广州

2、IIIIIIIIIIIIIIHillIIHIIIIIIIIY2256993硕士学位论文丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液的人体生物等效性和药效学的对比研究硕士研究生：张建波指导教师：古妙宁教授摘要丙泊酚(Propof01)自1989年用于临床以来，因其具有其他静脉麻醉药难以相比的优点，已成为临床应用最多的静脉麻醉药之一，但局部注射痛是其较突出的不良反应，发生率高达28％-～90％。丙泊酚的注射痛是临床工作中常见的问题，虽然未将其列入药物的严重并发症，但丙泊酚注射痛的发生会给患者增加痛苦，产生恐惧，影响患者的血压、心率，使血液动力学发

3、生变化，甚至诱发患者的潜在危险，直接影响着麻醉安全与质量。注射痛发生的机理虽不清楚，但多数研究认为丙泊酚注射痛产生的机制：一方面丙泊酚可直接刺激血管壁内的疼痛感受器，另一方面丙泊酚不溶于水，具有高度脂溶性，进入血管后接触内皮细胞激活激肽释放酶系统，从而导致血浆缓激肽水平升高及血管通透性改变，并最终刺激游离神经末梢而产生疼痛。因此如何有效防治丙泊酚注射痛已成了其临床应用以来一直存在的一个重要问题。临床上已经有很多有关减轻丙泊酚注射痛的文献报道，常见方法包括注射前给予各种药物如芬太尼、舒芬太尼、利多卡因、氯胺酮，将丙泊酚冷却或稀

4、释后注射，减慢丙泊酚推注速度，改变丙泊酚浓度，选用较粗的静脉注射等等，但这些方法在临床上稍显麻烦不太适用。目前大多采用利多卡因与丙泊酚混合后注射来防治丙泊酚所致注射痛，但有文献报道合用利多卡因可能导致丙泊酚药物颗粒直径增大而引起肺动脉栓塞的可能，同时过量利多卡因显现出来的中枢抑制作用也可与丙泊酚全麻产生协同作用，值得引起重视。摘要随着临床研究和观察，人们认识到从丙泊酚制剂本身解决的注射痛才是最好的选择，并逐渐成为研究的焦点。丙泊酚制剂中含有脂肪乳，可增加丙泊酚的脂溶度，减少了水相游离丙泊酚，从而显著减轻注射痛。丙泊酚中／长链

5、脂肪乳注射液注射与丙泊酚长链脂肪乳注射液一样，含有较多的甘油三酯。中链甘油三脂的特点是在体内代谢较长链甘油三酯快，给药后患者体内血浆中甘油三脂的浓度水平较低，与丙泊酚长链脂肪乳注射液相比，丙泊酚中／长链脂肪乳注射液既适用于成年患者也适用于新生儿。国外的人体试验表明，与丙泊酚长链脂肪乳注射液相比，丙泊酚中／长链脂肪乳注射液中丙泊酚的药代动力学和药效学几乎没有改变，但中长链脂肪乳注射液中等和剧烈注射疼痛的例数较长链脂肪乳注射液明显减少，引起的注射疼痛明显减轻。丙泊酚长链脂肪乳注射液发生率较高的副作用为注射疼痛、高脂血症等。由于丙

6、泊酚中／长链脂肪乳注射液水相中游离丙泊酚的量明显减少，可以明显减轻注射疼痛，使药物制剂的顺应性更好；由于中／长链甘油三脂的水解、代谢清除率明显高于长链甘油三脂，长时间静脉滴注丙泊酚中／长链脂肪乳注射液后，血浆甘油三脂的水平较快地恢复到正常水平，引起高脂血症的风险明显下降，肝脏的负担减轻；与丙泊酚长链脂肪乳注射液不同，丙泊酚中／长链脂肪乳注射液可以用于1个月以上儿童的麻醉。本研究选择20名健康男性受试者采用采用随机、单盲、二阶段两制剂的自身交叉阳性对照的试验设计方法，单次静脉注射丙泊酚中／长链脂肪乳注射液试验制剂和参比制剂后，

7、运用高效液相色谱．质谱一质谱联用(LC／MS／MS)方法测定血浆样品得出药动学参数及记录其药效学指标，并观察其药物安全性指标，试验分为以下两部分。第一部分丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液药代动力学的生物等效性研究目的以己上市的丙泊酚中／长链脂肪乳注射液(竟安，费森尤斯卡比)作为参比制剂，以丙泊酚中／长链脂肪乳注射液试验制剂(国产)，考察健康男性志愿者单次11硕士学位论文静脉注射后的人体药代动力学参数指标，比较两制剂在人体药代动力学方面的生物等效性，为临床应用提供参考依据。方法选择20名健康男性受试者，随机分成两组，采用随机、单盲、

8、二阶段两制剂的自身交叉阳性对照的试验设计方法，周期间洗脱期为7天。试验日晨受试者分别空腹静脉注射丙泊酚试验制剂或参比制剂2mg／kg的剂量后，分别在2、3、4、6、8、10、20、30、60、90、150、210、360min采集静脉血3mL，置肝素抗凝管内，混匀，3000r·min～，离