鞘内注射甘珀酸对腰5脊神经切断大鼠双侧痛觉高敏的影响及机制研究

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文鞘内注射甘珀酸对腰5脊神经切断大鼠双侧痛觉高敏的影响及机制研究TheeffectandunderlyingmechanismsofintrathecalcarbenoxoloneonthebilateralhyperalgesiainratswithL5spinalnervetransection课题来源：自选课题专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员麻醉学李雪飞李伟彦教授刘功俭教授崔苏扬教授顾连兵主任医师林春水副教授嵇晴副教授论文评阅人鲍宏光教授朱四海副教授2012年05月21日广州⋯⋯／㈣必鞘内注射甘珀

2、酸对腰5脊神经切断大鼠双侧痛觉高敏的影响及机制研究硕士研究生：李雪飞指导老师：李伟彦摘要神经病理性疼痛(neuropathicpain，NP)是由于外周或中枢神经系统的直接损伤和功能紊乱引起的疼痛。NP在人群发生率超过1％，常表现为：自发性疼痛(Spontaneouspain)、痛觉高敏(Hyperalgesia)、异常疼痛(Allodynia)和感觉异常(Paresthesia)，严重干扰了患者的生活，是一种常见的慢性疾患。除了损伤侧的疼痛不适，在NP的研究中，经常观察到躯体-flg神经损伤后，身体对侧相应部位也出现自发性疼痛或痛敏，即双侧痛觉高敏现象。

3、双侧痛觉高敏产生的外周和中枢机制一直是近来疼痛研究的热点之一，其发生可能涉及很多通路。近年来，越来越多的研究发现胶质细胞(尤其是星形胶质细胞)主导的神经炎症和神经免疫反应在双侧痛觉高敏的发生和维持中发挥重要作用。星形胶质细胞是中枢神经系统胶质细胞的主要组成部分，在NP的大鼠脊髓中，可见星形胶质细胞的长期(>5个月)活化，鞘内注射星形胶质细胞抑制剂氟代柠檬酸能明显逆转NP，而鞘内注射小胶质细胞抑制剂米诺环素时对NP的影响不大，因此活化的星形胶质细胞在NP中的重要作用被广泛接受。然而星形胶质细胞参与NP的机制目前仍不清楚，有学者提出星形胶质细胞之间广泛的缝隙连

4、接可能参与了NP时星形胶质细胞的活化，因此进一步深入探讨缝隙连接参与星形胶质细胞的活化机制，有助于进一步阐明NP的发生机制。缝隙连接(gapjunction，GJ)是由缝隙连接蛋白(COllnexill，Cx)组成的跨膜蛋白通道结构，是细胞之间唯一能直接进行物质和信息交换的通道，其主要作捕要用是缓冲离子浓度、形成电突触和参与信号传递。在外周和中枢神经系统，一些神经元和几乎所有的星形胶质细胞都能够表达Cx，小胶质细胞则不表达，神经元之间的GJ相对较少，而胶质细胞(主要是星形胶质细胞)的GJ数量远远大于神经元，而且大多数的星形胶质细胞通过GJ广泛偶联，形成一种

5、星形胶质细胞网络。当星形胶质细胞被伤害性信号激活后，细胞内的Ca≯浓度会迅速升高，可使GJ处的电压门控通道开放，使伤害性信号传导到邻近的星形胶质细胞内，导致邻近的星形胶质细胞也被激活，这种现象被称为钙震荡或钙波。这种钙波可促使星形胶质细胞合成并释放ATP，后者可与神经元细胞膜上的ATP受体结合，进而促使神经元上的离子变化，产生谷氨酸，导致疼痛的维持。因此有学者提出，慢性疼痛时伤害性刺激信号可诱导星形胶质细胞内的钙离子移动，并可通过GJ网络以钙波形式在星形胶质细胞网络中传递，从而引起星形胶质细胞的广泛活化，产生大量的活性因子，最终导致NP时双侧痛觉高敏的产生

6、，但这个观点目前还未得到大量研究的证实。关于活化的星形胶质细胞释放的活性因子，既往研究提示主要包括下列因子如：趋化因子、前列腺素、炎性细胞因子等，其中炎性细胞因子中的肿瘤坏死因子-a(turmornecrosisfactor-a，TNF-a)、白介素-lp(interleukin-1f)，m-113)，可直接或间接的作用于神经元表面的受体，或作用于其他免疫细胞，调节其它炎性因子的合成和释放，参与NP的发生和维持。Dong．hoYoun等发现鞘内注射n师吨能诱导大鼠的痛觉高敏，PinhuiMiao等人也观察到PNI模型大鼠术后TNF．a的表达持续高水平，并且

7、主要分布在星形胶质细胞，外周或鞘内注射TNF．a抗体能缓解动物的双侧痛觉高敏，可见TNF-n在双侧痛觉高敏中起了重要的作用。在爪、坐骨神经鞘、脊髓和多个脑区内注射m．1B后，均能导致动物痛觉高敏的出现，外周或鞘内注射IL．1p抗体能缓解动物的痛觉高敏，这均表明m．1D参与大鼠痛觉高敏的产生。炎性细胞因子的致痛作用可能与其直接促进痛觉纤维释放降钙素基因相关肽、P物质及兴奋伤害性神经元有关，还可能通过旁分泌和自分泌作用促进一氧化氮、缓激肽、前列腺素及炎性因子释放或敏化痛觉纤维，这些物质还能增加初级传入神经末梢痛递质的释放和增加痛觉传递神II硕士学位论文经元的兴

8、奋性来扩大痛觉传递，NP有多种动物模型，并且在多个模型中如：坐骨神