第三十七章胰岛素和口服降血糖药

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1、第三十七章胰岛素及其他降血糖药InsulinOralhypoglycemicagents1965年我国生物化学家首次合成了有生命力的结晶牛胰岛素糖尿病(diabetesmellitus)及其治疗药物糖尿病发病率持续上升，为发病率和死亡率最高的5种疾病之一，分两型：1型，即胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM)2型，即非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM)IDDM，定期

2、注射普通胰岛素；吸入性胰岛素；将健康人的胰岛细胞移植到IDDM患者肝内，重建患者的胰岛素分泌能力NIDDM，口服磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制药；胰岛素增敏药；餐时血糖调节药等第一节胰岛素胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团，占胰腺总体积的1%～2%胰岛细胞分五种，其中最重要的有A和B细胞A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素D细胞数量较少，分泌生长抑素GIH生长激素释放抑制激素PP胰多肽胰岛素(insulin)是一种由2条多肽链组成的酸性蛋白质，

3、A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，A、B两链通过2个二硫键共价相联人胰岛素分子量为5808Da药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取可通过DNA重组技术人工合成胰岛素改构:将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素胰岛素结构有种属差异，有抗原性，可引起过敏反应胰岛素作为一种蛋白质，普通制剂易被消化酶所破坏，口服无效，必须注射给药皮下注射吸收快，以前臂外侧和腹壁明显胰岛素主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸；也被肾胰岛素酶直接水解t1/2约

4、10min，但作用可维持数小时10％以原形自尿排出严重肝肾功能不良可影响其灭活体内过程胰岛素的生物学作用/药理作用对靶器官的作用：促进葡萄糖转运蛋白对葡萄糖的转运；促进肝糖原的合成和贮存；促进肌肉蛋白和肌糖原的合成；促进脂肪的合成和贮存，抑制脂肪分解；加快心率，加强心肌收缩力；减少肾血流对代谢的影响促进K+内流，提高细胞内K+浓度降低血糖：促进糖原的合成和贮存，加速葡萄糖的氧化和酵解，并抑制糖原分解和异生促进脂肪合成，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加增加氨基酸的转

5、运和核酸、蛋白质的合成(与生长激素有协同作用)，抑制蛋白质的分解促生长作用：促进蛋白质及核苷酸等合成的作用与促生长有关；只有在胰岛素存在时，生长激素和性激素促进蛋白质合成的作用才能表现出来作用机制作用于膜受体，通过第二信使而产生生物效应胰岛素受体(insulinreceptor，InsR)，由2个α-亚单位及2个β-亚单位组成的大分子蛋白复合物；α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase，TPK)胰岛素与InsR

6、的α亚基结合后迅速引起β亚基的自身磷酸化，激活β亚基上的TPK，引起细胞内其他活性蛋白的连续磷酸化反应(posphorylationcascade)，产生降血糖等生物效应临床应用普通胰岛素制剂仍是治疗1型糖尿病的最重要药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效，主要用于：IDDMNIDDM经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者发生各种急性或严重并发症的糖尿病，如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖同用促使钾内流酮症酸中毒：足

7、量胰岛素；纠正失水、电解质紊乱；去除诱因高渗性非酮症性糖尿病昏迷：纠正高血糖、高渗状态及酸中毒；适当补钾；但不可冒然使用大剂量胰岛素，以免血糖下降太快，细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，导致或加重脑水肿1.胰岛素注射剂(起效快慢、活性达峰时间及作用持续长短)2.胰岛素吸入剂(将雾化的(重组)胰岛素经口吸入送达肺部)(1)速效胰岛素(维持6～8h)(2)中效胰岛素(维持18～24h)(3)长效胰岛素(维持24～36h)(4)单组分胰岛素(monocomponentinsulin，McI)包括正规胰岛

8、素(regularinsulin，RI)及经分子改构获得的lisproinsulin，特点：(1)溶解度高；(2)可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严重并发症者；(3)皮下注射起效快，作用时间短包括：①低精蛋白锌胰岛素(neutralprotamineHagedorn，NPH)，精蛋白含量较少，中性溶液，属中效类，临床应用最广；②珠蛋白锌胰岛素(globinzincinsulin，GZl)，多为酸性溶液如精蛋白锌胰岛素(protaminezincinsulin，PZl