shp2在前列腺癌发生发展中的作用及其分子机制的研究

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1、上海交通大学硕士学位论文Shp2在前列腺癌发生发展中的作用及其分子机制的研究硕士研究生：张楷卿学号：1120829013导师：高维强教授副导师：朱鹤副研究员申请学位：理学硕士学科：生物学所在单位：Med-x研究院答辩日期：2015年3月授予学位单位：上海交通大学万方数据DissertationSubmittedtoShanghaiJiaoTongUniversityfortheDegreeofMasterDecipheringtheroleandmolecularmechanismsofShp2i

2、nprostatecancerdevelopmentandmetastasisCandidate:KaiqingZhangStudentID:1120829013Supervisor:Prof.WeiqiangGaoAssistantSupervisor:Dr.HelenHeZhuAcademicDegreeAppliedfor:MasterofScienceSpeciality:BiologyAffiliation:Med-xresearchinstituteDateofDefence:Marc

3、h,2015Degree-Conferring-Institution:ShanghaiJiaoTongUniversity万方数据万方数据万方数据万方数据上海交通大学硕士学位论文Shp2在前列腺癌发生发展中的作用及其分子机制的研究摘要Shp2是一种由Ptpn11编码的非受体酪氨酸磷酸酶。近年来的研究表明，Shp2与多种肿瘤发生密切相关，如白血病，乳腺癌，肺癌，神经母细胞瘤。在这些肿瘤中，Shp2都表现出一个原癌基因的功能。而在肝癌中，Shp2却行使着类似肿瘤抑制子的功能。Shp2在前列腺癌中尤其

4、是前列腺癌转移中的作用和机制研究仍然空白。本文旨在探寻Shp2在前列腺癌发生和恶化中的作用。首先，我们通过数据库以及临床病人的样本分析发现，在前列腺癌中Shp2的表达水平出现上调,并且与肿瘤的恶性程度呈现正相关。然后，在体外我们利用基因敲低和过表达的方法在前列腺癌细胞系中改变shp2的表达水平。实验数据表明，Shp2能够加强前列腺癌细胞的增殖能力，克隆形成能力，成球能力以及体内移植瘤的形成能力。此外，SHp2还能够提高前列腺癌细胞在体外的迁移能力以及体内的转移能力。进一步的研究表明，Shp2通过与

5、细胞极性蛋白PAR3相互作用，降低了PAR3的磷酸化水平，破坏了细胞极性蛋白复合物PAR3-PAR6-APKC的结合，从而破坏了上皮细胞间的紧密连接，引发上皮间质转化的发生进而促进前列腺癌的发生，发展。我们的研究表明：Shp2在前列腺癌中尤其是前列腺癌的转移以及上皮间质转化过程中扮演着重要角色。因此，SHP2的研究将会为临床前列腺癌的治疗提供更多的依据，同时Shp2很有希望成为一个研究肿瘤转移的潜在的药物靶点。关键词：Shp2,前列腺癌，上皮间质转化，细胞极性，PAR3I万方数据上海交通大学硕士学

6、位论文DecipheringtheroleandmolecularmechanismsofShp2inprostatecancerdevelopmentandmetastasisABSTRACTShp2isatyrosinephosphataseencodedbytheptpn11gene,anditactstoamplifysignalsemanatingfromreceptortyrosinekinasesorcytoplasmictyrosinekinases.Inbreastcancer,

7、lungcancer,andneuroblastoma,Shp2isgenerallyconsideredtobeanoncoprotein,promotingmitogenicandsurvivalsignaling.However,recentstudieshaveprovidedevidencethatShp2mayalsofunctionasatumorsuppressorinhepatocellularcarcinoma.WhetherShp2contributestotheprosta

8、tetumorgrowthandplaysaroleinthemetastasisofprostatictumorsremainsanimportantquestion.WereportinthisstudythatShp2isupregulatedinprostatecancersandisassociatedwithapoordiseaseoutcome,namelytumormetastasisandshortenedpatientsurvival.Overexpressio