limk1cofilin调控appps1小鼠脑发育过程中树突棘病理改变的分子机制

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1、单位代码10475学号104753130914分类号Q189硕士学位论文LIMK1/Cofilin调控APP/PS1小鼠脑发育过程中树突棘病理改变的分子机制学科、专业：神经生物学研究方向：发育神经生物学申请学位类别：理学硕士申请人：刘静指导老师：闫文义教授蒋恩社教授二〇一六年五月万方数据THEMOLECULARMECHANISMOFLIMK1/COFILINREGULATIONTHEPATHOLOGICALCHANGESOFDENDRITICSPINESINTHEPROCESSOFBRAINDEVELOPMENTINAPP/PS1MICEADissert

2、ationSubmittedtotheGraduateSchoolofHenanUniversityinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofMasterofScienceByLiuJingSupervisor:Prof.YanWenyiJiangEnsheDateMay,2016万方数据万方数据摘要阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是老年人中最常见的痴呆病，临床主要表现为进行性认知功能下降和近期记忆障碍，目前尚无有效的治疗方法。其脑内的主要病理改变为：神经元外β-淀粉样

3、蛋白（β-amyloidprotein，Aβ）沉积形成老年斑（Senileplaque，SP）、神经元内神经原纤维缠结（Neurofibraltangle，NFT）和神经元及突触（Synapsis）丢失。突触是神经元间进行信号传递的重要结构，在AD动物模型和病人脑内，突触的丢失是与认知损害更密切相关的证据，并且比SP、NFT和神经元丢失发生更早。因此，突触的功能异常和突触丢失被广泛认为是认知损害的细胞机制。树突棘是形成兴奋性突触的主要结构，其在AD发病过程中的形态病理改变与突触的丢失和功能障碍密切相关。前期我们研究发现，APP/PS1小鼠脑内Aβ积聚可以

4、引起海马锥体细胞树突棘密度降低，并呈年龄依赖性关系。但是，Aβ过度产生引起的树突棘形态学病理改变的细胞与分子机制仍未清楚。本研究拟在前期工作基础上，综合采用免疫荧光、Westernblot和RT-PCR等形态学与分子生物学技术手段，系统检测APP/PS1小鼠发育过程中海马锥体细胞树突棘内Cofilin、LIMK1等一些可能调控其病理改变的蛋白的表达，旨在阐明AD发病过程中Aβ过量产生引起年龄依赖的树突棘病理改变的分子机制。结果发现：（1）与野生型小鼠相比，免疫荧光和Westernblot结果均显示3月龄、9月龄和12月龄APP/PS1小鼠海马CA1区和脑

5、内pCofilin蛋白水平显著升高（P<0.01），但6月龄略有降低（P<0.05），需要进一步确认。（2）与野生型小鼠相比，免疫荧光结果显示3月龄、9月龄和12月龄的APP/PS1小鼠海马CA1区pLIMK1是升高的（P<0.01），而6月龄略有降低，未有统计学意义（P>0.05），有趣的是这与pCofilin的表达规律相似，也提示对于APP/PS1小鼠脑衰老进程中，可能6月龄左右是一个转折点，有待进一步分析。但Westernblot结果与免疫荧光结果不太一致，可能是与检测部位不同有关。（3）在野生型和AD小鼠脑发育过程中都会出现年龄依赖的Cofili

6、n磷酸化水平的增高，提示衰老和AD中Cofilin的磷酸化水平趋势与树突棘形态病理改变有密切相关性。综合以上结果表明：LIMK1的磷酸化（激活）和Cofilin的磷酸化（失活）参与了APP/PS1小鼠脑发育过程中海马神经元树突棘病理改变的调控；pCofilin可能是一个链I万方数据接衰老到AD的分子机制的新靶点。其成果为人们认清AD病人进行性认知障碍的成因提供了有价值的形态学基础，并为以树突棘或Cofilin为靶点的AD药物研发提供参考。关键词：阿尔茨海默病，APP/PS1小鼠，发育，树突棘，Cofilin，LIMK1，衰老II万方数据ABSTRACTA

7、lzheimer'sdisease,themostcommonformofdementia,currentlyhasnoeffectivetreatment.TheclinicalmanifestationsoftheAlzhermer’sdiseasearetheprogressivedeclineofcognitivefunctionandtheshort-termmemoryimpairment.Theprimarypathologicalchangesarethosesuchassenileplaquesformedbyβ-amyloidprot

8、eindepositioninneuronaloutside,neurofibr