1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮类姜黄素类似物的合成及其抗炎活性研究

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1、万方数据温州医科大学硕士学位论文论文题目：≥，墨二三羞基二l，垒二戊三燧二曼二酎娄姜黄蠢娄似物的金应及甚答辩委员会主席：答辩委员会成员：论文答辩日期：逸!垫：篁：!垒釜一万方数据温州医科大学硕士学位论文㈣川舢删㈣舢删ⅢY2691442目录～中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯．．2英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯．．3前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．5日IJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．5第一章新型不对称姜黄素类似物的设计、合成及抗炎活性筛选．．71．1新型不对称姜黄素类

2、似物的设计⋯．⋯⋯．．．．．⋯71．1．1研究背景、依据和思路⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．71．1．2不对称姜黄素类似物的设计．．．．．．．．．．．．．．．．．．91．2不对称姜黄素类似物的合成及结构表征．．．．．．．．．．．91．2．1不对称姜黄素类似物的合成⋯⋯⋯．．⋯⋯．91．2．2合成实验与波谱解析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯111．2．2．1仪器与试剂原料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯111．2．2．2合成实验⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯111．2．2．3化合物结构与理化波谱数据⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．121．3不对称姜黄素类

3、似物的抗炎活性筛选．．．．．．．．．．．．361．3．1实验方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯361．3．2实验结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯381．4活性化合物的抗炎机制研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯46总结及参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．47综述及参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．51附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．61致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．85万方数据温州医科大学硕士学位论文1，5一二芳基一1，4一戊二烯-3-酮类姜黄素类似物的合成及其抗炎活性研究摘要炎症是复杂的生理

4、反应的一部分，它可以被烧伤感染、病原体和化学刺激物等有害的刺激而激发。败血症又称周身炎症反应综合征，在严重感染过程中会表现出细胞因子风暴和器官衰竭等特征。更重要的是，炎症介质的过度表达和持久的产生将会导致包括感染性休克在内的严重后果。同样的，细胞因子在败血症的发展中扮演着一个重要的角色。所以靶向前炎性细胞活素或者能够抑制细胞因子过表达的小分子化合物成为了新药发展的焦点针对炎性疾病。在之前的研究中，姜黄素被报道具有多种生物活性，包括抗炎、抗肿瘤和抗氧化等，但是又同时具有化学不稳定性和较差的新陈代谢能力

5、。因此，对姜黄素的修饰可以致力于新型治疗候选物的发现。在本课题组的前期研究中，我们设计和合成了许多具有对称性结构的单羰基姜黄素类似物，并且探讨了该类化合物的药代动力学参数和药理学活性。通过高效液相色谱测定吸光度的方法证实了该类化合物的稳定性的确优于先导物姜黄素，并且同时具有较好的药理活性和药代动力学特性。从目前来看，国内外对不对称姜黄素类似物的研究少之又少，仅仅少数的研究对此类化合物的药理活性进行了报导。对于具有不对称结构的单羰基姜黄素类似物的研究还有很大的发展空间，并且对于其抗炎方面的探索仍是一片

6、未知。在本文中，我们利用关键的克莱森．施密特缩合反应原理设计合成了69个单羰基姜黄素衍生物，并且通过酶联免疫吸附试验对其抗炎活性进行了筛选。结果发现大部分对称性单羰基姜黄素类似物和小部分不对称类似物展现出良好的抑制脂多糖(LPs)N激的巨噬细胞中炎症因子的表达。这一结果通过计算机辅助分析对其定量构效关系进行了验证，证实苯环上取代基的不同好和其药理活性具有相关性，且具有对称性和杂环型骨架的新型单羰基姜黄素类似物的抗炎活性比较好。在所有的衍生物中，化合物S1．S5，AS29，3b8，3b9，3c5，3c

7、6，3d13和3d15对TNF．a和IL．6的释放成剂量依赖性的抑制模式，而且同时展现出极好的化合物稳定性和极低的肝细胞毒性。此外，我们进一步挑选了四个活性化合物进行体内实验评估，发现化合物S1，S4，3b8和3b9对LPS诱导的小鼠败血症死亡模型表现出明显的保护作用，并且最终维持其生存率分别为40％，50％，40％和60％。万方数据温州医科大学硕士学位论文最后，我们还探讨了活性化合物的抗炎作用机制，探讨其对MAPKs和NF．F．B信号通路的影响，发现化合物S1的抗炎活性很可能是通过ERK通路来实现

8、的。综上所述，这些数据表明对称性和不对称性单羰基姜黄素类似物对各种炎症疾病具有潜在的治疗效果。关键词：抗炎；败血症；巨噬细胞；姜黄素类似物万方数据温州医科大学硕士学位论文Synthesisandevaluationofaseriesof1,5-diaryl一1，4一pentadiene-3一ketonecurcuminanalogsforthetreatmentofinflammationAbstractInflammationispartofthecomplexbi