青霉素化学转合的成头孢菌素母核的路线简述精选

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1、青霉素化学转换合成头孢菌素母核的路线简述陈祖铭(山西省化工研究所，太原030021)头孢菌素类抗生素是70年代以来国外发展最为迅速，上市品种最多的一类抗生素，由于它们抗菌谱广，杀菌力强，对肛内酰胺酶稳定性高，毒副反应低，临床疗效好，在世界药品市场中居各类药物之首。头孢菌素类抗生索是以7一氨基头孢烷酸(7一AcA)为母核，将其C。位及C，位用不同侧链进行化学修饰而成的(参见图1)。而7一ACA则是由产黄顶头孢霉产生的头孢菌素C(简称CpC)通过下列几种途径转化而得。76八276八2CH2—CHCH严弋H产∥8≮／s。户≮少≯c

2、——NCHH。HCephamCephem头孢烷头孢烯RNH＼7CCOCOCH3C02Hg8Penicillins(Pc)OOHPcG：R—PhCH2COCephalosporins(Cp)PcV：R=PhOCH2COCpC：R=H02CCH(NH2)(CH2)3CO7一ACA!R—H图l头孢烷、头孢烯、青毒素和头孢菌类有关化合物的结构(1)化学裂解法采用低温(一40℃以下)硅酯保护，PCI。氯化，再用醇醚化，最后在醇中水解得7--ACA。该工艺步骤繁多，试剂昂贵，要求低温，还要治理三废，因而成本较210高。(2)二步酶法即先

3、用D一氨基酸氧化酶将7位侧链氨基氧化，再用酰基转移酶将侧链除掉，目前尚处于工业生产扩大试验和工艺质量最优化阶段。(3)一步化学一步酶法即先用化学氧化方法制备GL一7ACA，再使用GL一7ACA酰化酶脱去7位氨基上的侧链。虽然日本旭化成1978年声称将此工艺用于7一ACA的工业化生产，可能限于条件，未见其与CpC化学裂解工艺的技术经济分析对比数据。据1980年报道，从发酵液开始计7一ACA总收率可达30％，说明该工艺还在不断地完善过程之中。(4)一步酶法，即由CpC一步直接发酵生产7一ACA的方法，应该说这是一条最为简捷、最有

4、前途的方法。但是在将近30年的时间内，尚未找到满意的CpC酰化酶。虽然通过基因操作，将DAO(D一氨基酸氧化酶)基因、CpC酰化酶基因克隆至黄顶孢霉，并实现了发酵液中少量7一ACA的积聚，但要实现工业化还有相当距离，因而它还不能像青霉素酰化酶那样成功地应用于工业生产。目前世界上7一ACA的生产仍以CpC化学裂解法占主导地位。这也是当前国际市场上7一ACA供货较为紧张，价格一直在200美元／kg左右，长期居高不下的一个主要原因。再者，最近新型广谱头孢菌素的研究开发极为活跃，更加复杂结构的化学修饰基团的导人，以及生产效率的提高，

5、产品成本的降低等等，都对头孢菌素母核提出了日趋迫切的需求，所以7一ACA已成为一种关键性的中间体，它也是制药工业关注的热点。由于头孢菌素与青霉素的基本骨架及p内酰胺环周边的立体化学性质极为相似，如何有效地利用青霉素的p一内酰胺环通过化学转换来合成头孢菌系母核如7一ACA，一直是科学家们在积极探索的极有意义的研究课题。从20世纪60年代初至80年代初，这20年间众多的化学家作出了极其艰辛的努力，进行了大量的细致的研究工作。1963年Lilly公司研究室的Morin等人由青霉素亚砜酯经化学方法热转位获得了7一氨基脱乙酰氧头孢烷酸

6、(7一ADCA)，这就为由青霉素向头孢菌素的化学转化率先开辟了道路(工艺路线参见图2)。80年代初礼莱公司的头孢克洛(Cefaclor，第二代高效121服头孢菌素)开发上市。实际上，它就是由青霉素转变为头孢菌素的一个典型范例。接着1985年盐野义制药公司开发成功了头孢布坦Ceftihuten，于1992年正式上市，它也是一种I：1服头孢菌素，而且也是由青霉素G钾盐出发经几步化学反应制得头孢菌211PhOCH2孙∞哪O鼢C叩心CH，CH。C02CH3C0217一ADCA图2由青霉素V化学热转换为7～ADCA素母核，进而合成了头

7、孢布坦。与此同时，大蟓制药公司在1980年开始了基础研究，1984年进行半工业规模扩大实验，1988年建成年产30吨规模的GCLE车间，1990年10月扩建至150吨规模。它同样也是以青毒素G钾盐为起始原料，经过五步化学反应合成的。GCLE为3一氯甲基一△3一头孢烯衍生物，由于3一位氯甲基具有高度反应活性，而且它的C，位氨基和C。位羧基都已作了保护，因而可以引入各种修饰基团，从而为进一步合成许多新型不同结构的头孢菌素母核成为可能，因此可以说GCLE是一种通用型的头孢菌素母核。下面将对这三条主要路线分别予以简述。1礼莱路线及合

8、成方法礼莱路线合成工艺过程如图3所示。1．1青霉素酯及其亚砜的制备青霉素酯及其亚砜的制备是为青霉素化学转换为头孢菌索母核必须经历的一个扩环步骤所作的必要准备。从化学反应角度来说，前者是烃基化反应，后者是氧化反应，也有人把前者称为酯化反应，这是因为将青霉素3位羧基变成酯基，实际上它是起保护基