硫氰酸红霉素肺靶向明胶微球的研制及其在兔体内的药动学研究

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1、StudiesonPreparationofLungTargetingGelatinMicrospheresofErythromycinThiocyanateanditsPharmacokineticsinrabbitsThesissubmittedto03ngdaoAgriculturalUniversityInFulfillmentoftheRequirementfortheDegreeofMasterofAgronomyQianZe-—Sheng(CollegeofAnimalScienceandVeterinarymedicine)Supervisor：Prof．L

2、iuHuan—QiQingdao，ChinaJune，2012独创性声明删卿㈣㈣㈣㈣Y2332794本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得青岛农业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：孩洚自时间：∥，，湃／月够／日关于论文使用授权的说明本人完全了解青岛农业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件和磁盘，允许论文被

3、查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同意青岛农业大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。【保密的学位论文在解密后应遵守此协议)研究生签名：镀清甜时间：o秒，睥J『月拶日导师签名：败磊帆7‘"Y住C-／哪日川，、争青岛农业人’学硕十学位论文摘要硫氰酸红霉素肺靶向明胶微球的研制及其在兔体内的药动学研究摘要硫氰酸红霉素是一种大环内酯类动物专用药物，临床上主要用于动物呼吸道疾病的防治，对肺炎球菌、链球菌等均有较强的抗菌作用。本研究将硫氰酸红霉素制成肺靶向微球，延长其在动物肺内的作用时间，减少给药次数，降低药物的毒副作用，增强动

4、物顺应性。选择可生物降解材料明胶为载体，采用乳化．化学交联法制备硫氰酸红霉素明胶微球。通过单因素试验考察搅拌速度、明胶浓度、乳化温度、油水比例、乳化剂浓度等对微球平均粒径、跨距和粘连度的影响，根据单因素试验结果选择对微球粒径影响较大的明胶浓度、油水比例、乳化剂浓度为自变量，以平均粒径、粘连度、跨距为因变量对自变量的各水平进行二次多项式拟合，并根据拟合方程做出三维效应面图，探索制备空白微球的较佳工艺。以空白微球为载体，向明胶溶液中添加不同比例的硫氰酸红霉素，制备硫氰酸红霉素明胶微球。以显微镜、激光粒度分布仪检测微球的外观形态、粒径及分布范围；采用高效液相色谱法测定硫氰酸红霉素

5、的药物含量和体外释放度；通过光加速试验和热稳定性试验考察硫氰酸红霉素明胶微球的稳定性。最终确定制备硫氰酸红霉素明胶微球的最佳X-艺：明胶浓度为0．159／mL、药物／明胶为1：3、油水比例为6：1、搅拌速度为1000r·min～、乳化剂浓度为0．0325．g／mL。光学显微镜下微球形态圆整、大小均匀，90％的微球分布于7-301xm之间，载药量22．35+1．68％，包封率81．65+1．60％。在体外释药试验中，与常规注射制剂相比，具有明显的缓释效果，其体外释药符合Higuchi方程。光加速试验和热稳定性试验结果表明，硫氰酸红霉素明胶微球性状稳定。在药代动力学试验中，选取

6、24只健康加利福尼亚兔，随机分为两组，分别耳缘静脉注射硫氰酸红霉素明胶微球和乳糖酸红霉素注射液，给药剂量均为10mg／Kg·b：w。在不同时间段内采血，并快速处死，取心、肝、脾、肺、肾等组织。用反相高效液相色谱法测定其血药浓度和组织分布。色谱条件：流动相为O．01mol／L磷酸氢二钠(用氢氧化钠试液调节pH至10．3)：水：乙腈(18：36：46)，流速为O．8mL／min；检测波长为210nm。试验所得药．时数据经3p97药动学软件分析处理。硫氰酸红霉素明胶微球和乳糖酸红霉素注射剂的药。时曲线均符合二室模型，其主要药代动力学参数为t1／21356．067h和5．7115h

7、；tl／2a0．295h和0．0042h；AUC0．t53．871和6．6059；AUC0．0089．132和7．661，与对照组相比，青岛农业人。T”‘-硕十学位论文摘要AUC0-oo增加了81．471，tl／213延缓了50．36h。具有显著的缓释特性。用高效液相色谱法检测药物的组织分情况，通过靶向性指数和组织分布百分率评价微球的靶向性，结果表明硫氰酸红霉素明胶微球能明显的浓集于肺部，O．25h和2h靶向性指数为2．53和3．86，肺部相对分布百分率为83．2％和50．2％，说明具有明显的靶向作用。关键词：硫氰