肺靶向红霉素明胶微球的研究

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1、广东药学院硕古学位论文肺靶向红彎素明胶微球的研究姓名：伍善广申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：潘育方20080501肺靶向红霉素明胶微球的研究［中文摘要］红霉素(Erythromycin)作为大环内酯类抗生素，是目前生产和临床应用最久的抗生素类药物之一。红霉素主要作用于需氧革兰氏阳性和阴性球菌、厌氧菌、军团菌、衣原体及支原体等，与青霉素抗菌谱相似，是治疗支原体肺炎、军团菌肺炎的首选药物。但红霉素在体内分布较广，有效治疗浓度维持吋间短(血半衰期为1・4—2小吋)，毒副作用较大。因此有必要将其制成靶向制剂。本文研究目的是制备肺靶向红霉素明胶微球制剂，使

2、药物浓集于肺部而降低在心脏等其它组织的分布，提高疗效，减少毒副作用，以对支原体感染肺炎等疾病获得更好的治疗效果。红霉素明胶微球(Erythromycingelatinmicrospheres,简称EM-GMS)的制备采用乳化化学交联法。通过单因素考察和正交设计试验，优化制备工艺。对微球粒径分布、表而形态、流动性、浸水膨胀率、含量测定、差示扫描热分析(DSC)等项目的考察，以检测微球的性能。结果表明，所得微球呈圆形，表面光滑，粒径适合、分布均匀，不粘连、流动性很好；平均载药量为13.56%,平均包封率为55.82%,平均粒径为15.62ocm,大于90%的

3、微球粒径在7.0〜28.0ocm之间，平均产率为69.12%；DSC分析结果表明红霉素被包裹在微球中。以pH7.4的磷酸盐缓冲液为释放介质、紫外分光光度法为检测方法，考察载药微球的体外释药性能。以累积释放百分率对时间作图得释放曲线，结果表明，红霉素明胶微球的体外释放呈两相状态(起始相和后续相)，释放规律符合双相动力学方程Q/100=0.8047-0」7exp(・128.9t)・0.6347exp(・1.378t)。本研究对微球的相关生物学特性进行评价，进行小鼠急性毒性、兔耳缘静脉血管刺激性、体外溶血作用试验以对制剂的安全性考察。结果表明，在试验剂量下，未

4、观察到EM-GM对兔耳缘静脉有刺激性，无体外溶血作用发生。EM-GMS小鼠尾静脉注射LD5o=173.O7mg/kg,空白明胶微球(GMS)小鼠尾静脉注射LDso=191.01mg/kg,注射用乳糖酸红霉素(EA)小鼠尾静脉注射LD5o=337.70mg/kgoEM-GMS与GMS的LD50值比较接近，与EA相比则相差较大，说明静脉注射红霉素明胶微球主要毒性是微粒本身带来的毒性。以高效液相色谱法为检测方法，设立EM-GMS微球组和EA对照组，新西兰大白兔耳缘静脉注射给药后，研究药物在新西兰大白兔体内的组织分布情况，通过靶向性指数（DTI）评价靶向性。结果

5、表明将药物制成适宜粒径的微球后能明显改变药物的分布，浓集于肺部，肺部0.25h、2h的DTI分别为3.38、6.65,具有明显的靶向作用。同时组织切片也显示微球在肺部集中。关键词：红霉素明胶微球；乳化化学交联法；体外释放；急性毒性；血管刺激性；体外溶血；组织分布；靶向性Studiesonlung-targetinggelatinmicrospheresoferythromycinGraduate:ShanguangWuSpeciality:PharmaceuticsSupervisor:Prof.YufangPan[Abstract]Erythromyc

6、iniswidelyusedinhumanstocontrolbacterialdiseases,suchasaerobicgram・positiveand-negativecocci,anaerobes,legionellabacteria,chlamydiaandmycoplasma・Antibacterialspectrumoferythromycinwassimilartopenicillinanderythromycinwasthepreferreddrugoftreatmentofmycoplasmapneumonia,legionellap

7、neumonia・Buterythromycinhasashorteffectivetreatmenttime(ti/2=1.4-2h)anddistributesalloverthebody,whichislikelytocauseuntowardeffects・Iftheantibioticsdrugismicronizedintomicrosphereswithsuitableparticlesize,itcanbeaddresseddirectlytothelungbythemechanicalinterceptionofcapillarybed

8、inthelungs,andimprovepulmonarydrugconcen