tgf-β1通过p38 mapk信号通路促进三阴性乳腺癌细胞mda-mb-231迁移及vegf-d的表达

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1、厦门大学硕士学位论文TGF--β1通过p38MAPK信号通路促进三阴性乳腺癌细胞MDA--MB--231迁移及VEGF--D的表达姓名：刘靖申请学位级别：硕士专业：外科学指导教师：彭珍山201206摘要背景及目的淋巴道转移早是三阴性乳腺癌预后极差的一个重要原因，其早期发生淋巴道转移高达50％以上。研究证实，癌细胞向淋巴管的侵袭转移除了与癌细胞的侵袭迁移能力相关外，还涉及到癌组织中淋巴管的新生。目前大多数研究认为VEC限．D是特异性的淋巴管生成因子，它与VEGFR-3结合可导致VEGFR-3胞内区酪氨酸磷酸化，触发丝裂原蛋白激酶(MAPK)级联反应，启动转录，引起淋巴内皮细胞

2、分裂、增殖，从而导致淋巴管的生成。近年来众多研究证实TGF．Bl与肿瘤的发生、进展和转移密切相关。但关于TGF．B1对三阴性乳腺癌淋巴道转移的影响及其机制研究的较少。目前又有多项体外研究证实，p38MAPK信号通路在癌细胞的侵袭转移过程中发挥着重要作用。那么，它们之间究竟有没有关系，是什么样的关系?需要我们不断地研究予以解答。本实验应用人三阴性乳腺癌细胞系MDA．MB．231，在细胞水平探究TGF．B1能否增强MDA．MB．231的迁移能力，以及能否上调VEGF．D的表达从而促进三阴性乳腺癌淋巴道转移。并在此基础上，探讨p38MAPK信号通路是否参与其中。方法MTT比色法检

3、测TGF．B1对三阴性乳腺癌细胞系MDA．MB．231增殖的影响。并探求TGF-Dl调控其增殖的浓度效应和时间效应。划痕实验检测TGF-pl对凇A．MB．231迁移能力的影响，同时探讨该过程与p38MAPK信号通路的相关性。利用W．eStemBlot和ELISA检测TGF．pl对ⅫDA．MB．231细胞VEGF．D表达的影响，并探究该过程是否与p38MAPK信号通路相关。馇里：口木低浓度TGF-p1(5．0n咖1)对ⅧA-Ⅷ-231细胞的增殖有一定的抑制作用。随着剂量的增加和时间的延长，这种抑制作用变得不明显。划痕实验显示不同浓度TGF．p1作用MDA．MB．231细胞24

4、h，细胞的迁移能力均明显增强；而预先应TTI^F·pl通过p38MAPK信号通路促进三阴性乳腺癌细胞MDA·MB-23l迁移及V】：GF．D的表达用p38特异性抑制剂阻断p38MAPK信号通路后，发现TGF-p1促进MDA．MB．231细胞迁移的作用被明显抑制。WrestemB10t和ELISA共同证实TG．F—p1能够促进MDA一ⅫB一231细胞分泌ⅦGF—D；而预先应用p38特异性抑制剂阻断p38MAPK信号通路，TGF-pl上调ⅦGF．D的作用受到明显抑制。结论1．TGF．p1对三阴性乳腺癌细胞ⅧA．Ⅷ．231的增殖有一定的抑制作用。随着剂量的增加和时间的延长，这种抑

5、制作用逐渐消失。2．TGF—pl能够促进MDA-MB-231细胞的迁移，且该过程依赖于p38MAPK信号通路。3．TGF-p1能够上调加A-Ⅷ一231细胞VEGF-D的表达，该过程与p38MAPK信号通路密切相关。关键词：p38；三阴性乳腺癌；TGF．p1；ⅦGF．D；淋巴道转移ⅡABSTRACTABSTRACTBackgmund&objectiveAninlportantreaS0nforpoorpro盟osisoftriplenegativebreastcanceris也ee碰yoccllr僦ceofl蛐叩hnodcm蝴is，wtlichisupt050％．msnldy

6、coIlfj．眦edmattlle证V嬲ion锄dnletaStaSisofc锄cercellst0岫phaticVesselsnotolllyrelatedt0cellIIli刚ion，butalsot0tllemwblomoflymphticvesselsincanCer廿ssue．Atpresent，moststudyconf．mnedt11atVEGF·Disaspecificl蝴aticendotllelialgrowm胁帆砌chcombmation丽thVEGFR-3c觚leadt0恤咖s妣ph0Spho巧lationofVEGFR-3intraIcellul她

7、trigger而togenproteiIlkiI瑚e0儿心K)c嬲cadereaction，ini!tiace吣嘶ptioIl’causethedivision锄dpr01if醯ationoflylIlph撕cendotllelialcell，andthenresultinl珊pl捌鸲iogenesis．Studyont：hee虢ctandmechallismofTGF—pl0nlyInphnodemetast弱isofbreaStcallcerandVEGF．D玳lessat“sph硒e．Inrecentye躺，