黄连抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)组分药物的研究

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1、学位论文黄连抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)组分药物的研究张妲导师：董小萍教授指导教师：肖小河研究员申请学位级别：硕士专业名称：药物化学论文提交时间：2011年4月论文答辩时间：2011年5月二。一二年四月成都中医药大学硕士学位论文IIIlllllllllllHIIIlllIIIIIMIIllllI摘要Y2519747本文对黄连药材及生物碱组分的抗Ⅶ峪A活性进行了研究，同时对黄连生物碱组分与抗生素头孢西丁之间的配伍用药进行了较为系统的考察。通过谱效关系确定黄连抗MRSA的关键药效组分；选择关键药效组分进行两两配伍关系研究，确定黄连组分间的相互作用关系(协同

2、、相加或拮抗作用)，并推测最佳配伍比例；通过多组分相互作用关系研究，根据二次正交旋转组合设计得出最优配比，并与两两配伍组合的研究结果相互印证；将得到的优化配比进行验证，并与天然配比或其他优化配比结果进行比较分析，以验证其效能；更换其他生物模型进行组分药物模式的印证，简单阐明黄连组分药物在抗菌活性上的适用范围。以上研究结果为黄连组分药物的开发提供了科学依据。研究结果显示：1)ATCC43300菌株的mec．4基因超表达，药敏实验研究显示其ATCC43300的肛内酰胺酶检测呈阳性，诱导性克林霉素耐药力显阴性；甲氧西林、苯唑西林对该菌株的MIC均>4p∥“，氯林霉素的

3、MIC>8陷／IIll，庆大霉素的MIC>16pg／ml，AES发现表型PBP改变。2)溶剂法结合活性筛选结果表明黄连提取物中生物碱含量与抗MRSA活性呈正相关，表明生物碱成分为其药效组分。3)谱效关系结果表明小檗碱、黄连碱、巴马汀、药根碱及表小檗碱为黄连抗MRSA的主要药效组分，该结论同时被黄连制备液相馏分活性筛选试验所验证。4)两两配伍研究结果表明，黄连生物碱之间以及生物碱组分与头孢西丁之间存在三种大致的作用关系：普遍协同、普遍拮抗、协同拮抗作用随组分的浓度变化而变化，并推算出适宜的配伍范围。5)多组分配伍关系结果表明：组分中药最优配比为药根碱：黄连碱：小檗

4、碱：表小檗碱：巴马汀=o．702：0．863：l：0．491：0．526；组分药物最优配比：药根碱：黄连碱：小檗碱：表小檗碱：巴马汀：头孢西丁=0．507：0．561：l：0．595：1．094：1．047。本文提出了一种组分中药腐物的研发模式(单纯中药／中西药联合)，并在抗MRSA中得以实践。即确定关键药效组分一明确物质间相互关系(协同、拮抗、相加)——多组分配伍研究确定最优配比—一结果验证。该模式可为其他类型组本论文得到以下基金支持：国家“重大新药创制”科技重大专项符合中药特点的质量评价方法和体系研究(20097．X09502-022)国家自然科学基金项目：

5、基于成分敲除敲入的名贵中药牛黄药效物质辨识与质量控制方法研究(81073043)成都中医药大学硕士学位论文分药物研发所借鉴。本研究方法简单，具有很好的可重复性，实验结果准确，可为抗菌组分药物的开发提供技术参考。在该研究模式下，本文初步确定了一个组分中药及一个组分药物，经验证，具有较好的抗MRSA活性，同时在抗其他常见菌群中也体现出一定的优势。黄连组分中药的效能虽不及部分临床的一线抗生素类药物，但对于较顽固的耐药菌感染仍有较大的存在价值。黄连组分药物较好地解决了MRSA抗头孢西丁的问题，联合黄连生物碱组分，头孢西丁抗MRSA的活性大大增强。关键词：黄连，生物碱，M

6、RSA，组分药物，二次正交旋转组合设计成都中医药大学硕士学位论文ABSTRACTThisstudymainlyinvestigatedtheami-MRSAactivitiesofCoptischinensisFramkanditsalkaloids．Also，thecompat而ilitybetweenthealkabidscompomntsinCoptischinensisFraneh．andcefoxitinwasinvestigauxlsystematicallyThekeyanti-MRSAcomponentswerescreenedbythespec

7、truIme任．ectrelationship；thekeyactivecomponentswerechosenforthepairwisecompat玉ilitystudytoobtaintheinteractionbetweentwocomponents(synergistic，additive，orantagonisticeffects)，basedonwhatthesuitableproportionofthecompatt)ilitywasassumed；thebestproportionoftheaimloidsofCoptischinensisFr

8、amkwasinvest