给电子基乙烯基环丙烷及1-乙炔基环丙烷酮的开环串联反应及环加成反应的研究

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1、南开大学博士学位论文给电子基乙烯基环丙烷及1--乙炔基环丙烷酮的开环串联反应及环加成反应的研究姓名：白瑀申请学位级别：博士专业：农药学指导教师：王忠文2012-05摘要以有机小分子作为探针的药物开发，是当今有机化学的研究热点之一。最近的研究表明，传统意义上的高通量筛选并不能高效的获得药物分子，其中主要问题在于筛选分子库结构的单一性，Schrieberd、组的研究表明，提高分子库结构的复杂性和多样性将直接影响药物分子的筛选效率，而由天然产物及其类似物所组成的分子库是获得药物先导化合物的最有效手段，这使得合成天然产物极其复杂结构类似物，成为现代有机合成的重点。许多天然化合物都具

2、有多环骨架的特点，这一方面提高了获得药物先导化合物的几率，但同时也造成了合成上的困难。我们发现，乙烯基环丙烷和乙炔基环丙烷，是两类具有相对高活性的合成子，通过合理的官能团修饰，可以发生多种串联反应，在合成上具有广泛的应用。而基于乙炔基环丙烷的环加成反应，更是为多环系小分子骨架的合成提供了新途径，在合成上具有重要意义。文献中关于这两类合成子的合成方法及应用相对较少，所以我们小组对该领域进行了探索，发现了几类新反应。我们通过对l位带有拉电子环丙烷酮的烯基硅醚化反应，实现了具有富电子基团的乙烯基环丙烷的合成，该类环丙烷具有较高的反应活性，研究发现，该类环丙烷可以在Lewisaci

3、d催化下与芳香醛发生串联Mukaiyama．Aldol重排开环反应，生成具有6．烯酮结构的苯甲酸酯类化合物。我们提出了关于此类反应的反应机理。并对该反应的其他反应途径进行了探索。1．乙炔基环丙烷酮是近年来发现的一类具有较好反应活性的反应子，可以发生多种开环或环加成反应，生成高度官能团化的有机小分子。我们在现有文献的基础之上，对该类环丙烷的[4+3】环加成反应进行了探索，我们发现，该类环丙烷在丌路易斯酸的催化下，可以实现对硝酮的[4+3】环加成反应，生成具有四取代呋喃并环的oxazepine类化合物，在此反应的基础之上，我们进一步开发了该反应的”一锅法”合成方法，为该反应的实

4、现找到了更加简便的途径。带有氧桥和氮桥的[n，2，1]和[n，3，1]桥环环系广泛存在于天然产物之中，基于其结构的复杂性，对该类化合物的合成往往是基于某一个具体的天然产物分子，而对于该类化合物的合成方法却很少，我们在乙炔基环丙烷的基础之上，摘要对该类环丙烷的合成方法进行了探索，设计合成了侧链具有l，2偶极子的卜乙炔基环丙烷酮的合成，该类环丙烷可以在不同路易斯酸的催化下，实现两种环加成反应的调控，同时生成两种不同的桥环体系，该反应实现了复杂桥环化合物的快速、高效，多导向的合成。为具有生物活性的有机小分子的高通量筛选提供了条件。关键字：乙烯基环丙烷，乙炔基环丙烷，路易斯酸，环加

5、成，桥环，分子内，分子间，串联反应，开环，重排IIAbstractDragdiscoverybasedonusingsmallorgaicmoleculesasprobesisoneofthehottestareainorganicchemistry．Recentresearchshownthatthehighthrough-putscreenbasedoncurrentsmallmoleculecollectionsseemtobe1esseffective．Themainreasonisthecurrentcommerciallibrariesusedaretoosim

6、pleandlackofnovelandcomplexmolecules．Schrieber’Sgroupshownthatthestructurecomplexityofmoleculeiscorrelatedwithprotein-bindingprofile，whichisakeyfeatureforhighvaluedrugs．Itmeansthatsynthesizingmorecomplexmoleculescanenhancetheprobabilityofdrugdiscovery．Thenatureproductsandtheftanalogs，based

7、onthenaturalcharacteristics，arerichincomplexskeletons，functionalgroupsandstereocenters．Italwaysbethefirstconsiderationbybothsyntheticchemistandbybiochemistsandviewedasthemostimportantfororganicchemistry．Manynaturalproductshavepolycyclicstructures，whichontheone