新型异斯特维醇衍生物的合成、生物活性及其凝胶性能研究

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1、AdissertationsubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofdoctorStudiesontheSynthesis，BioactivitiesandGelationAbilitiesofNovelIsosteviolDerivativesByTaoZhangSupervisorProfessor：JingchaoTaoPharmaceuticalChemistryCollegeofChemistryandMolecularEngineeringDece

2、mber2012原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其它个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：戮浩日期：z—oD-年，2_月矿日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件

3、和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其它复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：张滴日期：劲，湃／堋摘要从天然产物中筛选出具有典型骨架的活性物质，通过对其进行结构修饰或改造，合成具有特定结构的高生物活性化合物，不仅是新药开发的有效途径，也是将天然产物用于软材料科学领域的研究热点。异斯特维

4、醇(Isostevi01)是由天然产物甜菊糖水解制得的含四环二萜手性骨架的生物活性分子，由其衍生的不同种类的化合物大多表现出特殊的生物活性。本论文从廉价易得的天然异斯特维醇出发，通过对其进行合理的结构修饰，以期合成具有特殊骨架的功能分子，一方面考察其抗肿瘤或其它生物活性，同时探讨这类化合物在凝胶等软材料方面的应用。本文共合成了87个异斯特维醇衍生物，其中72个是未见于文献报道的新化合物。通过IR、NMR、HRMS和／或晶体结构测定表征了新化合物的结构，考察了多羟基、氨基醇类异斯特维醇衍生物的结构和抗肿瘤活

5、性的关系，系统研究了异斯特维醇磺酸衍生物的凝胶性能。1．异斯特维醇经酯化、氧化、还原和肟化等反应，合成了一系列含有不同类型羟基的异斯特维醇衍生物。通过考察这类化合物对ECl09，ECl，EC9706，PC一3，HCT-116，andSKOV-3等6组癌细胞株的细胞毒活性，发现异斯特维醇多羟基衍生物对抗食管癌细胞有着较好的选择性，最好的细胞毒活性，IC50达到17．87laM。嚣“救x@根X=OHY=O2H2．通过在异斯特维醇骨架上引入氨基、羟基和腙等生物活性基团，合成了3个系列共36种含有氨基、氨基醇或芳

6、腙结构片段的异斯特维醇衍生物。通过对6组癌细胞的体外细胞毒活性测试，发现异斯特维醇氨的基醇类衍生物具有较高的抗肿瘤活性(28和44)。其中1，3．氨基醇化合物44表现出最好的生物活性，对EC9706、PC一3和HCT-116的抑制活性优于顺铂，IC50分别为4．01uM、15．3l州和12．25rtM。研究结果表明，脯氨酰胺、硫脲和芳腙等结构片段引入的异斯特维醇衍生物对特定的细胞株有较好的选择性抑制作用。通过构效关系研究，发现这类含氨基的异斯特维醇衍生物对食管癌和卵巢癌细胞具有较好的选择性。摘要避。嚣“x

7、然露。R=NH2．1hiourea，Me2NX=NH2．thiourea．TsNHprolinamideprofinamide．Y=OHY=O，2Hthiourea：phenyl．naphthyl，3，5-Bis(tirfuoromethyl)phenylX=NH2Y=H．OHR=CONH2．NHz。CH2NH23．通过对甲酯化、乙酯化、正丁酯化和正丁二酯化的异斯特维醇进行选择性磺化反应，合成了4种15．磺酸基异斯特维醇衍生物。研究发现，这类磺酸衍生物能和NaCl、KCI或AgN03等发生逆向离子交换，生

8、成相应的具有独特超分子凝胶性能的磺酸金属盐(超级凝胶剂)。另外，乙酯化和丁酯化的磺酸盐能选择性的凝胶卤代烃溶剂(最低凝胶浓度低达0．1％w／v)，而二酯桥连的双异斯特维醇磺酸盐则能选择性凝胶水、DMSO、冰乙酸和醇类溶剂。此外，通过向不同盐水／卤代烃两相体系中加入酯化单磺酸，可以选择性地原位凝胶有机相，而当加入二酯桥连的双异斯特维醇磺酸可以选择性地原位凝胶水相，从而实现了室温下可控的相选择性原位凝胶化。该类凝胶性质稳定，不受水