直肠癌新辅助放化疗后切缘的分析及放化疗敏感性分子标志物的筛选

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1、复旦大学博士学位论文直肠癌新辅助放化疗后切缘的分析及放化疗敏感性分子标志物的筛选姓名：马晓吉申请学位级别：博士专业：肿瘤学指导教师：蔡三军2012-04-20中文摘要直肠癌新辅助放化疗后切缘的分析及放化疗敏感性的分子标志物筛选研究目的：从临床病理指标，免疫组化蛋白质表达和基因表达水平，评估新辅助放化疗后局部进展期直肠癌的退缩情况，研究肿瘤的退缩模式及其对预后的影响，寻找局部进展期直肠癌对新辅助放化疗的敏感性预测因子。研究方法：回顾性收集2007年7月到2010年12月间于复旦大学附属肿瘤医院行新辅助放化疗的局部进展期直肠癌患者，同期行奥沙利铂及卡培

2、他滨的化疗，间歇6．8周后行全直肠系膜切除术(TotalMesorectalExcision，TME)。共得70余例标本，其中10例观察记录术后病理标本的切缘肿瘤残留情况，40例进行免疫组化检测，DNA错配修复(MismatchRepair，MMR)基因的表达情况(包括MLH1、MSH2)，与临床病理数据进行统计；采用HumanGenomeGeneChipPlusU1332．0Array(A毋，IIletrix)芯片检测29例患者治疗前活检标本及7例术后标本的基因表达谱情况，用SignificanceAnalysisofMicroarrays(SA

3、M)筛选差异表达基因，应用KEGG(KyotoEncyclopediaofgenesandgenomes)及DAVIDFunctionalannotationv6．7通路数据库进行通路分析。研究结果：第一部分：肿瘤残留距上缘最长距离6．5em，残留率为70％，平均残留长度为2．9em，肿块下缘的肿瘤残留率为60％，肿瘤残留距下缘最长距离6．5cm，平均长度为2．05cm；肿块在放疗前与术后距肛距离与肿瘤最大径无明显差异(p=O．268，p=0．144)；肿瘤位于腹膜反折下，术后N分期阳性，肿瘤近端肠壁残留长度更易>3cm(p=0．038，p=0．0

4、26)；近端肠壁残留并非OS独立的预后因素(p=O．917)，而远端肠壁肿瘤残留长度与深度均与预后无关；肿瘤的退缩呈跳跃性及不均一性，远端肠壁的粘膜层及粘膜下层镜下肿瘤退缩较好。第二部分：40例接受新辅助放化疗的局部进展期直肠癌，其病理完全缓解(pathologicalCompleteResponse，pCR)率为17．5％，肿瘤退缩分级(TumourRegressionGrade，TRG)4分者占25％。T分期降期者共19人(47．5％)。MLHl表达阳性患者共27例(67．5％)，MSH2表达阳性患者23例(57．5％)。MLHl、MSH2阳性

5、患者易有T分期的降期(84．2％VS15．8％，p=0．032；73．7％VS26．3％，p=0．049)TRG4分患者均为MLHl表达阳性，而无一例阴性(p=0．009)。其敏感度为37％，而特异度达100％。MLHl不表达患者均表现为TRG0．3，对放化疗效果不佳(p=0．010)。星呈奎兰堕主笙茎———————————————————————————————————一第三部分：LY6G6F表达j虽度>29或CDl63>29作为筛选标准，符合条件者8例)其中放化疗敏感者5铡，此条件对_干筛选放化疗反匝性的杷美鏖头o．，secP一。．oj7，，敏

6、感度为62．5％，特异度为71．4％。CDl63,7及LY6G6F与TRG或pCR无相关性。pCR与未pCR的活检标本中差异表达的基因为：CXCLl2／CXCR4；在未pCR组别低表达。细胞周期通路在未pcR组别中许多相关基因高表达，两者均有统计学差异。结论：第一部分：新辅助放化疗后，肉眼所见正常肠壁中仍有癌细胞残留，残留情况呈现跳跃性及不均一性，在肿瘤下缘粘膜及粘膜下层的肿瘤退缩较明显。手术时不能依靠粘膜面的退缩判定手术的下切缘。第二部分：MLHl是可能的新辅助治疗的预测指标，其表达阴性的患者，对放化疗不敏感。第三部分：全基因表达谱筛选出的差异表

7、达基因，LY6G6F及CDl63、CXCLl2或可成为潜在的预测因子。【关键词】：直肠癌；新辅助放化疗；切缘；基因表达谱；通路分析；分子标志物：CXCLl2；MLHl中国分类号R73AbstractResponsePredictingBiomarkerandMarginStatusinLocaladvancedRectalCancerPatientswithNeoadjuvantChemoradiotherapyObjective：Toexplorethepredictorsofthesensitivitytoradiology,themodeof

8、tumorregressionandprognosisoflocallyadvancedrectalcancerpatie