记忆提取诱发杏仁体基底外侧核的蛋白降解在线索性恐惧记忆擦除过程中的作用

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1、东大学硕士学位论文消退训练有擦除记忆的作用，从而抑制了原有记忆的唤起。也就是说，用之前和足底电击偶联在’起的CS将记忆提取出来(即retrieval)，10min或1小时之后进行消退训练，可以有效地擦除恐惧记忆的更新、复原和自发恢复(6小时以后则会失效)。这种记忆提取一消退模型是可以消除原有记忆复发的一个有效模型，而且已经证明这种模型不仅在恐惧记忆中存在，在成瘾记忆中也存在，并且擦除效果在啮齿类和人类身上都有效。然而这种记忆擦除模型具有一定的局限性：有研究报道在记忆巩固完成一个月之后再用Retrieval+Extinction模型就无法擦除记忆；并

2、且这种擦除模型限定条件较多，如果更改模型中的一些条件，则记忆擦除就有可能会失败。因此，找到记忆擦除的机制，并针对介导记忆擦除的关键性位点进行干预，将为我们对相关基本疾病的治疗(如创伤后应激综合症等)的应用大有裨益。突触在动物的学习记忆过程中会发生一系列的形态学和功能上的变化，这些变化是依赖与蛋白合成与蛋白降解的共同作用的。目前针对蛋白合成与学习记忆的关系研究的较为透彻，但对蛋白降解在学习记忆作用却研究很少。真核细胞的蛋白降解是一个动态且复杂的过程，泛素蛋白酶体系统(ubiquitin．proteasomesystem，UPS)在这个过程中扮演着重要

3、的角色。有研究表明，在伏核核部(nucleusaccumbens，NAc)注射蛋白酶体抑制剂可以破坏可卡因奖励记忆的消退，但明确的关于蛋白降解是否参与线索性条件性恐惧记忆中的声音诱导的条件性恐惧记忆模型(Auditoryfearconditioning，AFC)的消退还没有报道。此外，最新的研究表明，在环境诱导的条件性恐惧记忆模型中，海马CAl脑区中的多泛素化水平会在记忆提取之后升高。联系之前的研究，我们可以提出假设，是否记忆提取之后蛋白降解水平的升高介导了记忆的擦除过程?在这篇文章中，我们采用声音诱导的条件性恐惧记忆模型研究了记忆擦除的机制。我们

4、发现在大鼠的杏仁体基底外侧核(basolateralamygdala，BLA)中，蛋白酶体系统介导的蛋白降解在记忆擦除中扮演着重要角色。二、研究目的研究蛋白降解在记忆擦除中的作用并初步探讨其机制。三、实验结果1．在BLA注射蛋白酶体活性抑制剂13Lac对AFC记忆消退的影响山东大学硕士学位论文在双侧BLA注射蛋白酶体的抑制剂$Lac0．5hr后进行消退训练，24小时后检测LTM，评价其对大鼠AFC记忆消退的影响。与溶剂对照组相比，实验组的Freezing值与对照组无明显差异。2．BLac抑制retrieval对AFC记忆消退自发恢复的擦除所有的动物

5、在经历三次CS—US偶联刺激之后分为三组：retrieval后消退组(Ret组)，注射BLac后retrieval并消退组(Ret+(3Lac组)以及rioretrieval消退组(NoRet组)。三组注射溶剂或者pLac30min后进行retrieval或者noretrieval训练，1hr之后对动物进行消退训练，24小时后检测LTM，在LTM测试两周后检测动物的自发恢复情况。结果显示，三组间的LTM和extinction结果均无差异(ANOVA，P>0．1)；和Ret组相比，NoRet组和Ret+口Lac组自发恢复的freezing值明显升高，

6、并且两组间无差异。这说明retrieval后的蛋白降解是AFC记忆消退自发恢复的擦除所必需的。3．pLac抑制retrieval对AFC记忆消退更新的擦除在做renewal实验时，动物在A环境建立条件反射之后同样分为三组：Ret组、Ret+13Lac组以及NoRet组。三组的脑内给药方式及retrieval或者noretrieval方式同上，区别之处在于在B环境进行。三组retrieval或者noretrieval后在B环境做消退训练，24小时后在B环境检测LTM。在LTM测试24小时后，将所有动物放置回A环境检测动物的记忆renewal情况时，我

7、们发现和Ret组相比，NoRet组和Ret+BLac组renewal的freezing值明显升高，并且两组问无差异。4．pLac抑制retrieval对AFC记忆消退复原的擦除对于reinstatement实验，所有的实验都在同一环境下进行。三组的脑内给药方式及retrieval或者noretrieval方式同上。所有的三组动物在经历了相同水平的条件反射建立和消退训练之后，动物再次暴露于相同环境下承受5次US刺激(此过程中无CS出现)。再过24hr之后，通过4次CS刺激检测动物的reinstatement情况时发现与各自的最后四次extinctio

8、nCS相比，NoRet组和Ret+pLac组的freezing水平都有所增加，而Ret组无变化。5．Retrieval后泛