麝香保心丸代谢组学和代谢动力学研究

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1、第二军医大学博士学位论文麝香保心丸代谢组学和代谢动力学研究姓名：姜鹏申请学位级别：博士专业：药物化学指导教师：张卫东；柳润辉201206麝香保心丸代谢组学和代谢动力学研究摘要中药复方是在中医理论指导下，按照“君臣佐使”的配伍规律组方而成的，具有多成分、多靶点、多途径整体作用的特点，是祖国医学整体观和辨证论治的集中体现。在经历了2000多年的临床应用后，中药复方在有效性和实用性方面毋庸置疑。中药复方对于复杂疾病的治疗，和西药相比，具有明显的优势，即中药复方可以通过多种成分到达病变靶部位，同时控制多条病理变化途径，发挥其协同

2、作用机制，从而全面抑制疾病的进展。心血管类疾病是人类的头号杀手，其中首要的致死疾病就是冠心病。由于冠心病发病机理复杂，以单靶点西药治疗的效果并不明显，冠心病的死亡率仍没有降低。目前用于预防和治疗冠心病的中药复方主要有速效救心丸、丹参滴丸、丹参片及麝香保心丸等。这些药物的疗效经过长期的临床验证，作用明确，疗效可靠，但传统中药也存在着成分复杂、机理不清、质量控制困难等缺点。所以，对传统中药复方进行现代化研究，明确其作用机制，应用现代检测手段控制其质量，采用新技术制备现代制剂，更好地发扬光大祖国传统医学就显得非常迫切。本研究分

3、别采用代谢组学和药物代谢动力学研究方法对治疗冠心病复方麝香保心丸进行研究，一方面从分子水平进一步探索由心肌梗死引起的冠心病发病的相关机制，建立疾病在代谓}物水平的发病网络；证明麝香保心丸对心肌梗死模型的逆转作用，揭示麝香保心丸在代谢物水平的调控机制，阐明其多成分、多通路的作用特点。另一方面填补麝香保心丸在药物代谢动力学研究的空白，探讨其主要活性成分的吸收能力、代谢通路及代谓}物种差异，为麝香保心丸中主要活性成分在体内的变化过程研究提供依据；完成麝香保心丸中人参皂营类成分及蟾蜍甾二烯类成分的体内代谢动力学研究，为麝香保心丸

4、的临床药物监测和用药安全提供依据。在代谢组学研究中，首先我们采用预给药的方式和心肌梗死模型大鼠探讨麝香保心丸对心肌梗死的预保护作用。采用反相液相色谱串联四级杆飞行时I’白J质谱方法对早期超急性心肌梗死大鼠血清进行代谢组学研究并鉴定相关生物标志物。采用偏最小二乘法进行判别分析，在大鼠血清中鉴定了14个生物标志物。这些生物标志物主要参与炎症、心肌肥大及氧化损伤相关的生物学过程，表明超急性期心肌梗死(AMI)的发病与炎症、心肌肥大及氧化损伤密切相关。通过对鉴定的生物标志物进行网络分析表明，在AMI的超急性期，心肌肥大通络受到严

5、重干扰。这些鉴定的生物标志物不仅对AMI早期病例的发生发展提供研究内容，而且为AMI的早期预防提供了理论基础。麝香保心丸对第二军医大学博士学位论文心肌梗死大鼠具有较好的预保护作用。这种预保护作用不仅体现在麝香保心丸干预组的大鼠血液整体状态偏向于正常组，而且其对AMI标志物也具有较好逆转效果，可将14个标志物中的4个标志物(包括皮质酮，醛固酮，考地松以及肾上腺素)调控到正常水平。在麝香保心丸逆转的标志物中大部分参与心肌肥大过程，因此可以看出麝香保心丸可以通过抑制AMI超急性期的心肌肥大过程从而对—蝴I的发生起到预保护作用。

6、另一方面，本论文采用代谢组学方法研究了麝香保心丸在长期治疗AMI中的作用及机制。在大鼠造模后连续14天灌胃给予麝香保心丸(14mg／l(g)，每日1次。其间分别于第3，7，15天取大鼠尿液和血液用于生化指标及代谢组学分析。首先通过血清酶学指标和心肌梗死面的分析表明AMI模型成功并且麝香保心丸具有明显的治疗作用。在血液代谢组学分析中，首先采用偏最小二乘判别分析方法在大鼠血液中鉴定了15个生物标志物，这些标志物主要和能量代谢紊乱、氧化应激反应、心肌肥大以及炎症反应相关。麝香保心丸对心肌梗死大鼠的治疗作用明显，在给药后15d可

7、以将AMI大鼠血液的整体状态回调至正常状态附近。同时可以完全逆转脱氧肌苷，甘油酸酯，胞啶，白细胞三烯A4(L1、A4)以及11．脱氧皮质酮等5个生物标志物，其中L1’A4为花生四烯酸代谢产物，是炎症因子，胞啶和ll一脱氧皮质酮都是和心肌肥大相关因子，提示麝香保心丸在抑制炎症和心肌肥大反应方面能起到有效的作用，从而保护心肌，达到治疗目的。在尿液代谢组学研究中共鉴定了16个生物标志物，其中8个生物标志物与能量代谢相关。通过对鉴定的生物标志物进行网络构建发现与能量代谢相关的三羧酸循环通路收到了明显的干扰，表明在AMI后能量代谢

8、过程发生了严重的紊乱。通过代谢组学的得分图中可以看出，麝香保心丸可将削ⅥI大鼠尿液的整体状态回调至正常水平附近，而且可调节部分受干扰的能量代谢标志物如肌酸、尿苷、谷氨酸盐、草酰琥珀酸和烟酰胺单核苷酸，从而通过恢复紊乱的能量代谢过程对心肌梗死产生满意的疗效。通过对AMI大鼠血液和尿液的代谢组学研究，全面的分析了AMI相