麝香保心丸及组分配伍代谢组学研究

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1、第二军医大学硕士学位论文麝香保心丸及组分配伍代谢组学研究姓名：向丽申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：柳润辉201205摘要中药复方是基于中医辨证论治的思想观点，按君臣佐使的组方原则，选择恰当的药物定量配伍而成，是中医辨证论治的具体表现。中药复方的特点是多途径、多靶点及多种组分起作用。在中药复方的制作过程中也伴随着复杂的物理和化学变化，可能形成各种复合物。因此中药复方是一个复杂的分子体系，其作用机理也非常复杂。采用现代科学技术阐明中药复方的作用机制一直是中药现代化研究的目标之一。代谢组学通过分析机体内内源性代谢产物的变化来判别疾病或药物干扰后体内小分子内源性产物所处的状

2、态，常用于疾病诊断及药物作用机制的研究。代谢组学这种基于机体系统性整体性的研究特点为中药复方整体作用机制研究提供了新思路。麝香保心丸(ShaxiangBaoxinPill，SBP)是由麝香(Musk)、人参(PanaxGinseng)提取物、肉桂(ConexCinnamomi)、苏合香(StoraxLiquidambaris)、牛黄(CalculusBovis)、蟾酥(VenenumBufonis)和冰片(Borne01)七种药材组成的现代中药复方。药理学研究表明，麝香保心丸可以扩张冠状动脉，改善冠脉血流量；降低心肌耗氧量，减慢心率；改善左室收缩功能，降低左室壁张力，增大心排

3、量，具有强心功能。临床上广泛用于冠心病的预防和治疗，疗效显著。组分中药是以中医药理论为基础，遵循方剂配伍理论与原则，吸收现代药物研制方法和技术，由有效组分或有效部位配伍而成的现代中药，是创新中药研究的一种途径。在前期研究中，本课题组初步筛选确定了麝香保心丸的组分配伍复方，为麝香保心丸的二次开发奠定了基础。本论文采用代谢组学方法，结合先进的液质联用(LC．Q．TOF／MS)分析技术，系统研究麝香保心丸及其组分配伍对急性心肌梗死(AcuteMyocardialInfraction，AMI)大鼠长期治疗和预保护作用的机制及多成分协同作用特点。首先采用代谢组学方法对SBP和SFSBP

4、长期治疗(15天)心肌梗死大鼠的作用机制进行了研究。鉴定了与AMI密切相关的27个生物标志物，主要涉及氧化损伤、能量代谢异常、氨基酸代谢异常及炎症等四个病理过程。麝香保心丸主要通过改善心肌梗死引起的能量代谢异常、氧化损伤和炎症等途径对心肌梗死大鼠起到治疗作用。阳性对照药物Polypill对心肌梗死的逆转效果主要集中在AMI引起的氧化损伤和炎症等途径。从偏最小二乘判别分析(PartialLeastSquaresDiscriminantAnalysis，PLS—DA)的得分图和对生物标志物的逆转个数及程度可以看出，SBP对AMI的治疗效果优于阳性药物Polypill。比较SBP、

5、SFSBP及SFSBP七种组成化合物对AMI的作用效果，发现SFSBP对AMI的调控作用主要集中在调节AMI引起第二军医大学硕士学位论文的能量代谢异常，氧化损伤和炎症等途径，与SBP对AMI大鼠的逆转效果相似。但是SBP较SFSBP在PLS．DA得分图中更接近于假手术组，并且调控的生物标志物的程度更好，说明SBP的疗效优于SFSBP。将SFSBP与其七种组成化合物单独给药对AMI大鼠的治疗效果进行比较研究发现，PLS．DA得分图中SFSBP更接近于假手术组，并且较其他七个单成分给药组调控的生物标志物的个数最多，程度最好，说明SFSBP对AMI大鼠的长期治疗效果优于其组成化合物

6、单独给药组，具有多成分协同作用。其次采用代谢组学的方法对SFSBP及SBP对AMI大鼠的预保护作用进行了研究。共鉴定了28个相关生物标志物，对这些生物标志物进行分析发现AMI的主要发病机制与色氨酸代谢通路和嘧啶代谢通路的异常相关，主要涉及由AMI引起的氧化损伤、血小板功能异常、心肌肥大、炎症及能量代谢异常五个病理过程。SFSBP对AMI的逆转作用主要集中在AMI引起的炎症、氧化损伤和血小板代谢异常等途径；SBP对AMI的逆转作用主要集中在AMI引起的心肌肥大、炎症、氧化损伤和能量代谢异常等途径。SFSBP与SBP对AMI调控的作用机制相似，但是PLS．DA得分图显示SBP对A

7、MI的作用效果优于SFSBP。将SFSBP与其七种单成分化合物对AMI的预保护作用进行对比发现PLS．DA得分图以及对生物标志物的调控个数和程度的结果均显示组合药物SFSBP对AMI的预保护作用优于单成分药物。关键词：液相色谱串联四极杆飞行时间质谱(LC．Q．TOF／MS)，麝香保心丸(SBP)，麝香保心丸组分配伍(SFSBP)，Polypill，代谢组学，心肌梗死．2．AbstractBasedonthesyndromedifferentiationtheoryoftraditionalChinese