抑郁症及细胞信号转导探究进展

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1、抑郁症及细胞信号转导探究进展［摘要］抑郁症是严重危害人类健康的情感障碍疾病，其发病机制至今尚不明确，近年来更多的研究指向受体的细胞信号转导机制。通过查阅整理相关文献，本文综述了信号转导机制在抑郁症中的研究进展，为阐明抑郁症的发病机制和研制新型抗抑郁药物提供参考。［关键词］抑郁症；信号转导；研究进展［中图分类号］R749.4［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2012)12(c)-0049-02抑郁症是严重危害人类健康的情感障碍疾病，以往人们对抑郁症发病机制的研究主要集中在神经生化方面，近年来，人们逐渐认识到抑郁患者

2、在神经细胞信号转导分子水平也存在异常。信号转导途径具有级联放大作用，一个原始的化学信号，通过信号传递过程的级联反应，可以在下游引起成百上千个酶蛋白的活化，产生生物学效应。本文综述了信号转导机制在抑郁症中的研究进展，为阐明抑郁症的发病机制和研制新型抗抑郁药物提供参考。1G蛋白偶联的信号转导通路与抑郁症1.1G蛋白与抑郁症G蛋白在信息转导通路中起广泛和重要的整合、调节及放大作用，早期抑郁症信号通路的研究集中在G蛋白上。2002年国内学者研究发现慢性应激抑郁模型大鼠海马的Gi蛋白表达量明显高于正常大鼠［1］。抑郁患者Gqa下降，并常

3、伴随神经元去分化过程，抗抑郁药能上调Gqa从而发挥抗抑郁作用。研究表明，抑郁模型大鼠前额皮质、海马CA3区Gai表达增高,西駄普兰抗抑郁作用靶点之一可能是调整前额皮质、海马CA3区的Gai的表达［2］。1.2cAMP-PKA通路与抑郁症对抑郁症信号通路研究较多的是cAMP-PKA通路。研究提示抑郁症存在cAMP系统活性下调，抗抑郁治疗可使cAMP通路上调。抑郁患者存在大脑去甲肾上腺素能B受体耦联的腺昔酸环化酶（AC）敏感性降低及PKA通路的异常。国外有资料报道，抑郁症自杀死亡者脑前额叶AC的活性明显下降，自杀行为及抑郁性疾病可

4、能与AC活性改变有关。邓沁涛等［3］建立小鼠重复应激抑郁模型，检测小鼠海马内cAMP含量、PKA活性及海马磷酸化反应元件结合蛋白（P-CREB）水平，发现cAMP-PKA-CREB是咯利普兰发挥抗抑郁作用信号转导途径之一。魏浩洁等［4］的研究显示黄精皂昔对慢性应激抑郁大鼠行为学有改善作用，可能是通过调节5-释色胺1A受体（5-HT1AR）及其介导的5-HTlAR/cAMP/PKA通路发挥抗抑郁作用。1.3转录因子反应元件结合蛋白（CREB）的研究CREB是转录调节因子之一，通过CREB及其磷酸化介导信号转导通路调节，并最终调控

5、基因的转录。Koch等［5］对抑郁症患者在药物治疗前后进行测定，显示经治疗有效的患者CREB磷酸化显著增加，首次提出P-CREB可能是抗抑郁治疗的生物学标志。国外研究人员建立CREB缺陷小鼠模型，采用同源重组的方法建立CREB缺陷小鼠模型，给予氟西汀治疗后，CREB缺陷小鼠在强迫游泳和悬尾实验等行为学效应上显示了抗抑郁作用，CREB成为抗抑郁治疗的新的分子靶点⑹。1.4神经营养因子与抑郁症神经营养因子（NTFs）是一组对神经组织起特殊营养保护作用的蛋白质，是神经细胞生长、分化的依赖因子，也是神经元受损害或病变中保护其存活和促进

6、其再生的必需因子。NTFs受心理应激的影响可能发生异常。其中研究较多的是脑源性神经营养因子（BDNF）oBDNF以大脑皮层和海马分布最为丰富，其通过靶源性、自分泌和旁分泌形式激发神经细胞上的高亲和力信号传导通路发挥作用，它能促进5-務色胺（5-HT）、多巴胺（DA）能神经元的再生和发芽，促进海马神经元生成。这种神经发生有助于改善抑郁患者的认知功能。已有报道显示，长期给予抗抑郁药可提高额叶、海马等部位:BDNF及其受体TrkB的表达。采用慢性应激法制作大鼠抑郁模型，检测大鼠脑脊液、海马和皮层BDNF的含量，结果表明，模型组大鼠脑

7、脊液、海马和皮层BDNF的含量显著低于正常对照组［7］。有研究发现，血清素转运体(SERT)基因敲除大鼠海马和前额叶BDNF表达下降，提示抑郁的发生与神经可塑性的损伤有关，对该模型使用抗抑郁药物，可以上调海马和前额叶BDNFmRNA的表达［8］。Lee等［9］研究显示有自杀倾向的抑郁患者外周单核细胞BDNFmRNA的含量显著低于正常人，且下降幅度与抑郁严重程度成正比。此外，NTFs能促使突触联系形成，并稳定这种联系，逐渐产生抗抑郁效应。长期抗抑郁药治疗能促进新的神经元增殖。BDNF的调节由cAMP-CREB通路介导，符文彬等［

8、10］的研究显示，应激导致抑郁症大鼠海马神经元损伤，海马BDNF和CREB表达下调，针刺能改善抑郁症大鼠的行为学及海马神经元的病理变化，上调cREB-BDNF信号转导通路是针刺抗抑郁的重要途径和作用靶点之一。抑郁症患者存在cAMP-CREB信号转导通路的下调，由此导致BDNF