遗传性痉挛性截瘫与相关基因研究进展

《遗传性痉挛性截瘫与相关基因研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、遗传性痉挛性截瘫与相关基因研究进展郑昆文1张雯2(通讯作者)沈涛2武绍远1丁里1严新民2(1云南省第一人民医院神经内科云南昆明650032)(2云南省第一人民医院临床基础医学研究所云南昆明650032)【摘要】近几年遗传性痉挛性截瘫在分子遗传学方面取得了很大的进展，已定位了16个基因相关位点，其中10个疾病基因己被克隆。新基因位点的发现及疾病基因的克隆，进一步完善了基因诊断并为揭示其分子发病机制提供了线索。【关键词】遗传性痉挛性截瘫基因研究进展【中图分类号】R394【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2013)36-0106-02遗传性痉挛性截瘫(HSP或SPG),

2、乂称Strtimpell-Lorrain病，是一组具有明显临床和遗传异质性的神经系统变性疾病，按SPG临床表现不同分为两型，即单纯型和复杂型。按遗传方式不同，SPG可分为常染色体显性遗传(AD)、常染色体隐性遗传(AR)和x■连锁隐性遗传(XR),其中以AD遗传最为常见。近几年AD—SPG在分子遗传学方面取得了很大的进展，到目前为止，己定位了16个AD-SPG疾病基因相关位点，其中10个疾病基因己被克隆。新基因位点的发现及疾病基因的克隆，进一步完善了基因诊断并为揭示SPG的分子发病机制提供了线索。atlastin基因与SPG3A：SPG3A在AD?SPG中发病率仅次于SPG4,

3、约占AD-SPG的10%,而在青少年起病的AD.SPG中SPG3A是最常见的。SPG3A定位于14号染色体，含14个外显子，全长69kb,编码的atlastin蛋白主要在中枢神经系统表达，与鸟昔酸连接蛋白l(GBPI)有很高的同源性oatlastin蛋白含558个氨基酸，作为GTP酶家族的成员，在囊泡转运中对神经递质和神经营养因子的转运至关重要。目前己发现SPG3A的14个外显子上超过20种不同的突变，包括大多数的错义突变、单核昔酸插入突变以及缺失突变⑴，而这些突变导致SPG3A的机制尚未明确部分研究显示SPG3A患者的atlastin蛋白改变破坏了其GTP酶的活性或者改变af

4、lastin蛋白与其他蛋白的相互作用，使其不能行使囊泡转运功能而导致SPG3Aospastin基因与SPG4：SPG4在SPG中最常见,约占AD.SPG的40%。SPG4定位于染色体2p,其致病基因spastin含17个外显子，全长110kb,编码的spastin蛋白含616个氨基酸和两个主要功能区域，包括N端的微管相互作用和内涵体转运(MIT)区域及c端高度保守的与多种细胞活性相关的ATP酶(AAA)区域。N端的MIT区域在囊泡运输及微管运动中起重要；而AAA盒决定了spastin蛋白的ATP酶活性。作为AAA蛋白家族成员，spastin在蛋白复合物装配、分解和功能上起分子伴

5、侣作用，参与一系列不同的细胞活动，包括蛋白变性、蛋白转运、细胞循环、组织生长和基因表达等⑵。目前研究认为SPG4的发生可能是由于错义突变和缺损突变造成SPG4单体型不足［3］。此外，也有研究认为SPG4的发生可能与基因AAA区域错义突变导致spastin蛋白与转染细胞的微管相连并引起星体消失和粗大核周束形成，长轴微管细胞骨架调控受损［4］。NIPAI与SPG6：SPG6是一种少见的AD-SPG类型。SPG6定位于染色体15q,目前为止对9个家系通过全基因扫描，4个家系被定位于NIPAL9个家系中包含影响3个NIPAI核昔酸的4种不同的改变(e.l34CNG>C.298GNA、C

6、.316GNA、c.316GNC)o其中134及316核昔酸的重复性改变是突变热点，占所有SPG6的88%。NIPAImRNA在人体内的表达很低，但主要集中在脑内。NIPAI的功能尚未阐明，已证实其不含有致病的AAA区域或者GTP酶区域。Chai等提岀NIPAI作为一种受体或者转运体起作用，通过改变信号转导或者小分子物质转运而致病。KIAA0196和SPG&1999年,Hedera等首先将SPG8定位于染色体8q,并将关键突变部位缩小在6.2cM区域，在此基础上Valdmanis等对6个定位于8q染色体上SPG8家系进行候选基因分析，并在K/AA0196基因上发现了3种点突变，

7、分别为P.V626F、AnL619F及N47ID。其中P.V626F突变在4个家系中均检测到，可能为突变热点。KLAA0196基因包含28个外显子，涵盖59・7kb等位基因，编码的Strumpellin蛋白含1159个氨基酸（strumpel]in）oα■螺旋是高度保守的结构，SPG8突变导致了α・螺旋内氨基酸序列的改变从而致病。研究认为血影蛋白具有不同拷贝的重复序列15〜20个不等，这些重复序列能在细胞内形成多聚物或参与各种细胞活动，如通过连接蛋白与细胞膜相互作用，