孟鲁司特钠制剂及质量控制研究

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1、河南大学硕士学位论文孟鲁司特钠制剂及质量控制研究姓名：冯莹申请学位级别：硕士专业：药物分析指导教师：周玉新201206摘要哮喘及过敏性呼吸道疾病是严重危害人类健康的疑难杂症之一。现有的治疗方法以药物抑制为主。目前用于哮喘治疗和抑制的药物多种多样，孟鲁司特钠属于白三烯受体拮抗剂，作为之中相对来说较为方便有效的药物之一，在现代哮喘治疗中发挥着越来越重要的作用。孟鲁司特钠1998年由默克公司在美国申请上市，用于成人和12个月以上小儿哮喘的长期治疗和预防。目前国内生产的厂家较少，临床上使用的片剂多为杭州默沙东制药有限公司进口分装的制剂。本课题主要采用现代仪器分析方法，在盂鲁司特钠片剂制剂工艺及颁布

2、的注册质量标准研究基础上，对其有关物质进行了系统的研究，制定出完善的制剂质量标准草案，从而保证本品制剂的有效性、安全性及产品的均一性。本文首先对孟鲁司特钠片剂及其原料药现有的研究进展，特别是对已公布的质量标准进行了对比总结，阐明其优缺点，为新的研究探明方向。之后，对其片剂的制剂工艺进行简单摸索，确定符合国家药品标准的制剂处方，为后续质量标准的改进提供研究对象。同时，分析其原料药及制剂中可能存在的几种有关物质，分析其研究的必要性，选中亚砜、顺式亚砜和顺式异构体这三种最易产生，对制剂影响最大的有关物质进行重点分析研究，对其进行了结构测定。然后，建立了更为合理的HPLC法方法研究。其中，有关物质

3、检查法高效液相色谱系统：安捷伦HPl100液相系统；色谱柱为inertsilPh．3(51．tm250mmx4．6mm)不锈钢柱(GLSciences)；流动相为0．2％的三氟乙酸乙腈溶液．0．2％的三氟乙酸水溶液，进行梯度洗脱；检测波长255nm；柱温：50℃；流速为1．5ml／min。经中间体对照和破坏试验验证，本品与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明，本方法专属性良好；线性良好，回归方程为：Y=22．508x+10．789，R=I，大于0．999；8dx时内测溶液中定总杂质量小于1．0％，峰面积RSD为0．002％，小于2％，基本稳定；有关物质进样精密度RSD为0．2

4、2％，小于2％，精密度良好。供试品溶液色谱图中的杂质峰与对照溶液色谱图中主峰面积相比，亚砜的含量不得过1．5％；顺式异构体的含量不得过0．1％；保留时间介于亚砜与顺式异构体之间的单个杂质含量不得过0．05％：其它最大单个杂质的含量不得过0．1％；总杂质含量不得过1．7％。经影响因素试验表明，本品原料药的稳定性较差，易氧化，见光转化为其顺式异构体，且本品易吸潮。提示其制剂和检验过程中，应严格避光，并避免使用过酸、过碱或者氧化性强调试剂，以免影响制剂质量和检验结果；原料药和制剂的贮藏应在15．30℃室温、防潮、遮光条件下进行。含量测定法高效液相色谱系统：安捷伦HPl100液相系统；色谱柱为in

5、ertsilPh一3(50m250mm×4．6mm)不锈钢柱(GLSciences)：流动相为0．2％的三氟乙酸乙腈溶液．0．2％的三氟乙酸水溶液(55：45)；检测波长389nm：柱温：50℃；流速为1．0ml／min。经破坏试验验证，本品与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明，本方法准确，陕速，线性良好，回归方程为：Y=82．334X．77．387，R=0．9999；其溶液8tJx时内测定RSD为1．07％，小于2％，基本稳定；进样精密度测定RSD为0．23％，小于1．5％；中间精密度为1．20％，小于3．0％，方法精密度良好；80％、100％、120％三个浓度样品的回收

6、率分别为100．52％、99．62％、100．32％，均在98％．102％范围内，且九个样品的RSD为1．31％，小于2％，回收率良好。经过上述一系列试验验证，提出了制剂生产过程中的质量控制方案，同时参照相关技术要求，完善并制定了孟鲁司特钠片的质量标准草案，为本品的生产工艺、SOP规程的制定及产品的质量控制提供了可靠的科学依据。关键词：孟鲁司特钠质量标准有关物质含量测定HPLCIIABSTRACTAsthma(allergicrespiratorydisease)isoneoftheincurablediseasesofserioushanlltohumanhealth．Clinicalm

7、ajormethodisusingdrugtoinhibitit．Currentlytherearevarietyofdrugsusedforasthmatreatmentandsuppression，Montelukast，belongingtotheleukotrienereceptorantagonist，isoneofmoreconvenientandeffective，andplaysmoreimportant