基于fgffgfr靶点的8--取代鸟嘌呤类酪氨酸激酶小分子抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性的探讨

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1、温州医学院硕士学位论文基于FGF/FGFR靶点的8--取代鸟嘌呤类酪氨酸激酶小分子抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性的探讨姓名：肖彤申请学位级别：硕士专业：中药学指导教师：叶发青2012-05-25温州医学院硕士学位论文基于FGF／FGFR靶点的8一取代鸟嘌呤类酪氨酸激酶小分子抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性的探讨中文摘要目的以FGF／FGFR为靶标，设计并合成鸟嘌呤类酪氨酸激酶小分子抑制剂，并对其生物活性进行探讨。方法1．以氰乙酸甲酯为原料，经环合、亚硝化，再以铁粉为还原剂还原制得2，4，5．三氨基．6．羟基嘧啶硫酸盐。2．以2，4，5．三氨基．6．羟基嘧啶硫酸盐为原料，与苯甲

2、醛及不同的取代苯甲醛、吲哚醛及取代吲哚醛成环得到8．取代鸟嘌呤类衍生物，并以此为中间产物再经过乙酰化反应得到2．乙酰氨基．8．取代鸟嘌呤类衍生物。3．采用CaliperMobilityShiRAssay，在O．1uM，luM，10uM三种浓度下筛选所合成的化合物对FGFR．1的抑制活性。4．采用MTT法，以5．氟脲嘧啶为阳性对照药，检测所得化合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用，共选用了A549、b16．f10、H460、U251四种细胞株，所得数据用GraphpadPrims分析处理。结果1．包括中间产物在内，共合成得到了12个化合物(M1—6，G1．6)，其中G1．6为新化合物。目

3、标化合物的结构经过IR、IH-NMR、MS确认。2．CaliperMobilityShiftAssay结果显示，在0．1uM浓度下，所合成的化合物均具有一定的抑制活性。其中，在10uM下G6表现出较好的抑制活性，抑制率为48．5％。3．MTT结果显示，所合成的化合物对A549细胞的抑制活性随着给药浓度的增加，其抑制率也会增加，但该类化合物对b16一f10，H460和U251细胞株基本无抑制作用。结论本课题旨在以酪氨酸激酶ATP作用位点的药效团模型为基础，从NCL(NestedChemicalLibraryTM)数据库中选取母核，再对母核进行修饰来合成选温州医学院硕士学位论文择性

4、的以FGF／FGFR为靶标的酪氨酸激酶小分子抑制剂，并初步测试其活性。通过实验结果表明：大部分化合物对FGFR-1有一定的抑制作用，其中G6在O．1uM，luM，10uM三种浓度下均对FGFR．1有相对较好的抑制率。MTT法表明该类化合物只对A549细胞株有一定抑制作用。结合酪氨酸激酶ATP作用位点的药效团模型简要分析所得化合物结构后，发现C8位上苯环的不同取代基对抑制作用并没有很大影响，而G5，G6的两个化合物可能会占据部分的疏水后袋，可能是其对FGFR．1抑制效果相对较好的原因，这为进一步研究高效的FGFR抑制剂提供基础。关键词：FGF／FGFR；酪氨酸激酶抑制剂；鸟嘌呤类

5、衍生物；抗肿瘤；5．氟脲嘧啶温州医学院硕士学位论文Design、SynthesisandEvaluationofS-substitutedguauineAB是江RACTObjectiveTargetingontheFGF／FGFRtodesignandsynthesisaseriesof2-acetylamino-8-substitutedguaninederivativesassmallmolecularproteintyrosinekinasesinhibitors，andtheirbiologicalactivitiesarealsotested．1．Thesynthes

6、isof2,4，5-Triamino-6-hydroxypyirmidinesulfatewasachievedbycyclization，nitrosationandreductionofmethylcyanoacetate．2．The8-substitutedguaninederivativeswerefumishedbycyclizationof2，4，5-Triamino一6一hydroxypyirmidinesulfatewithdifferentsubstitutedaromaticaldehydes，fill'thermethylationwasachievedb

7、yad曲培aceticanhydridetofinishthe2-acetylamino-8-substitutedguaninederivatives．3．TheinhibitoryactivityofthesesynthesizecompoundsweremeasuredbyCaliperMobilityShiftAssayonkinaseFGFRlwithATPconcentrationat0．1uM，luM，1011M．．4．UsingtheMTTtotesttheinhibitio