几种手性药物在纤维素键合型手性固定相的拆分研究

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1、AThesisSubmittedtoZhengzhouUniversityfortheDegreeofMasterStudyontheenantiomericseparationofseveralchiraldrugsonanimmobilisedpolysaccharide··basedchiralstationaryphaseByMinLiSupervisor：Prof．ZhenzhongZhangPharmaceuticalAnalysisSchoolofPharmceuticalSciences，ZhengzhouUniversityApril2012原创性声明⋯III

2、IIIIIIIIIIIIIIIIIY2102805本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：苍氢日期：山／鲜厂月／o日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学

3、位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：杏豁日期：．b／2年f月／3日摘要目前手性药物的研究已经成为药物研发的热点。在多种手性固定相的发展中，纤维素键合型手性固定相所具有的性能稳定、拆分效果好、适用范围广的特点让其以绝对优势成为拆分手性药物最常用的手性固定相之一，为获得单一构型的对映体药物开辟了新途径。丁苯酞(NBP)是我国自主研发的用于治疗脑卒中的一类新药，其衍生物6一溴丁苯

4、酞(6．Br-NBP)的合成已申请专利，并成功授权。而GX．22、GX．25、GX．26和GX．30四种手性化合物是笔者所在科研机构自主研发合成的新化合物，它们结构中均含有a．亚甲基吖．丁内酯活性基团，经初步研究表明，这四种化合物均有良好的体外抗菌活性。本文主要进行了以下三个方面的研究：一、采用正相高效液相色谱法对NBP及其衍生物6-Br-NBP进行手性拆分采用正相高效液相色谱法，利用键合型纤维素ChiralpakIC柱，对NBP及其衍生物6-Br-NBP原料药进行拆分研究。系统地对影响手性药物拆分的因素：流动相的组成和配比、柱温、流速进行了考察和优化。结果表明，在Chiral

5、pakIC柱上，对于NBP的分离，采用无水乙醇作为流动相有机改性剂，分离效果优于异丙醇，可以达到基线分离：就6-Br-NBP而言，采用异丙醇作为流动相有机改性剂分离效果明显好于异丙醇，且保留时间短，分离度较大。二、采用正相高效液相色谱法对四种含小亚甲基千丁内酯基团的手性化合物进行手性拆分采用正相高效液相色谱法，利用键合型纤维素ChiralpakIC柱，对四种含m亚甲基吖．丁内酯基团的手性化合物GX-22、GX．25、(iX．26和GX．30原料药进行拆分研究。系统地对影响手性药物拆分的因素：流动相的组成和配比、柱温、流速进行了考察优化。结果表明，在ChiralpakIC柱上，对

6、于GX．25和GX-26，采用异丙醇作为流动性有机改性剂，分离效果优于异丙醇，可使对映体达到基线分离；对于GX．22和GX一30，异丙醇和无水乙醇同时存在作为有机改性剂可使对映体达基线分离。三、6一Br-NBP对映体体内含量测定方法研究对六只SD大鼠进行单剂量口服灌胃给药，分别于给药后l、2、4、8h后眼眶静脉丛取血：对生物样品进行预处理后，在J下相色谱条件下，利用ChiralpakIC摘要柱进行分析，测定6-Br-NBP在大鼠血浆中的浓度。通过特异性实验，测定精密度和准确度、线性范围、提取回收率和方法回收率以及定量限等进行了方法学验证。关键词：HPLCChiralpakICN

7、BP手性分离玎AbstractThequalitycontrolofcIlimldrugscatchespeople’Sattentionincreasingly,soitbecomesafocusinthisfield．HighPerformanceLiquidChromatographyisoneofthemostpopularanalytictechniquesandthemethod、^，itllchiralstationaryphaseismoreclassical，conveni