吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的合成及其与dna、dna拓扑异构酶ⅰ相互作用的研究

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1、苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。论文作者签名：奎里Et期：皇望!垒：墨：!Z苏州大学学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内

2、容和纸质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息情报中心、中国科学技术信息研究所(含万方数据电子出版社)、中国学术期刊(光盘版)电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口本学位论文属，在——年一月解密后适用本规定。非涉密论文囱论文作者签名：垒玺日期：皇垒也墨!墨1．导师签名：吡唑并【I'5·口】吲哚类化合物的合成及其‘JDNA、DNA拓扑异构酶1相互作用的

3、研究中文摘要HajimeKatayama课题组于1997年报道了吡唑并【l，5-a]nSl哚类化合物的合成方法，并在药理活性研究中发现该类化合物的三氟甲磺酸盐衍生物具有很强的抑制肿瘤细胞的活性。随后本课题组于2007年设计了一种合成吡唑并【l，5-a]叼l哚类化合物的方法：用Cu催化分子内的C-N键偶联的氨基化反应，合成了一系列类似骨架化合物及衍生物。为进一步探讨该类化合物的合成方法和抗肿瘤机制，本文设计了新型的合成路线，并从化合物与DNA间的作用揭示了抗肿瘤活性构效。为增加该类化合物的多样性，本论文设计了使用对位

4、含有不同取代基的苯甲醛与吡唑并【l，5-a]l圬l哚类化合物骨架及其结构类似物进行偶联反应。通过对反应的研究和讨论，结果表明，采用lnCl3作为Lewis酸，在苯甲醛对位取代基为二取代氨基的情况下可以以高收率得到相应的偶联产物。将偶联产物进一步用MeI甲基化，最终得到吡唑并【1，5-a]l垮l哚类化合物碘盐衍生物。本研究按已有的合成路线合成了8个吡唑并【l，5-a]l坷l哚类化合物三氟甲磺酸盐衍生物：6．甲基．11．(4．二甲氨基苄烯)．7，8，9，10．四氢．11社吲哚【l，2．加吲哒唑三氟甲磺酸盐(SVl)，1

5、．甲基4一(4．二甲氨基苄烯)．4体环戊烷【l，2一c】吡唑【l，5-a]1日l哚三氟甲磺酸盐(BY2)，1．甲基-2．苯基-6-氯-4．(4一二甲氨基苄烯)4胁吡唑【1，5-a]碍l哚三氟甲磺酸盐(BY3)，6．甲基．11．(4．二甲氨基苄烯)．7，8，9，10．四氢．1l麒苯【l，2-g]吲哚【1，2-b]叼l哒唑三氟甲磺酸i徐CBY4)，1，2一二甲基-4-(4·二甲氨基苄烯)·4H-nI￡唑【1，5-a】吲哚．3．甲酸乙酯三氟甲磺酸盐(BY5)，1．甲基．2．苯基．4．(4．二甲氨基苄烯)-4H-nl=匕唑

6、【1，5-a]哼l哚三氟甲磺酸赫(BY6)，2．氯．6．甲基．11．(4．二甲氨基苄烯)一7，8，9，10-四氢．1IH-哼I哚[1，2-b]哼l哒唑三氟甲磺酸盐(BY7)，1．甲基．2．苯基．6．氟-4．(4-二甲氨基苄烯)．4H-nl七唑【1，5-a]吗l哚三氟甲磺酸盐(BYS)。比较了该类化合物的三氟甲磺酸盐衍生物对DNA拓扑异构酶I活性的抑制作用。通过琼脂糖凝胶电泳实验对8个化合物进行了评价。结果表明，化合物BYI．BY8均能不同程度的抑制DNA拓扑异构酶I的活性，并且在DNA拓扑异构酶I的活性完全被抑制后

7、，化合物表现出与DNA的直接静电作用，使质粒DNA条带拖尾后移。其中化合物BY4对DNA拓扑异构酶I的抑制作用最强，在浓度为89M时就完全阻碍了酶对质粒DNA的解I中文摘要吡唑并【l，5嵋】吲哚类化鱼塑箜鱼垡丝茎皇型垒：望型垒堑扑异构箩I相互作旦塑堡窒超螺旋作用。为进一步研究吡唑并【1，5．口】吲哚类化合物的抗肿瘤作用机制，我们对化合物与DNA间的作用方式进行了研究。采用紫外光谱法，荧光光谱法，圆二色谱法，粘度法，琼脂糖凝胶电泳法研究了它们与DNA的相互作用。结果表明，化合物BYl．BY8均能与DNA发生不同程度的

8、作用，且作用方式主要为插入作用，同时也存在静电相互作用。其中，化合物BY4因其分子中存在有萘环而平面性好，插入性强，故其与DNA的相互作用最强。另外，化合物BY3，BY7和BY8分子中因引入了吸电子基导致芳香环的电子云密度降低而易于与DNA结合。本研究有助于从分子水平上了解吡唑并【l，5-a]哼l哚类化合物的抗癌作用机理，并为设计临床上更为有效的抗癌药物提供