ptpn12在不同分子亚型乳腺癌中的特异性表达及其与预后的关系

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文PTPNl2在不同分子亚型乳腺癌中的特异性表达及其与预后的关系RelationshipofprognosisandexpressionofPTPNl2invariousmolecularsubtypesofbreastcancer课题来源：广东省自然科学基金(NO．91510515010016)专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员肿瘤学李理罗荣城教授郭坤元教授徐萌教授蔡开灿教授张军一教授李爱民教授论文评阅人徐萌教授张军一教授2012年4月25日广州硕士学位论文PTPNl2在不同分子亚型

2、乳腺癌中的特异性表达及其与预后的关系硕士研究生：李理指导教师：罗荣城教授摘要研究背景乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。有资料显示，在美国，2011年新增的乳腺癌病例数达23万，成为女性恶性肿瘤的首位；另有近4万妇女死于乳腺癌。据统计，我国乳腺癌发病率占全身各种恶性肿瘤的7％．10％，女性乳腺癌的发病率也呈逐年上升趋势。在过去10年间，上海、北京和深圳等一些大城市乳腺癌发病率大幅上升，甚至已经占女性恶性肿瘤之首。乳腺癌严重干扰了女性的正常生活，影响着女性的身心健康，甚至危及生命。长期以来，如何有效地预防和治疗乳腺癌一直成为目前肿瘤学研究的热

3、点。随着现代分子生物学在乳腺癌研究领域的不断发展和应用，人们逐渐发现乳腺癌具有高度异质性的特点，各乳腺癌患者之间存在明显的个体差异。人们通过基因表达谱的类型将乳腺癌分成了各种分子亚型。不同分子亚型的乳腺癌具有不同的生物学行为及治疗敏感性。根据乳腺癌患者的临床分期，同时结合肿瘤的分子亚型对乳腺癌患者进行相应的个体化治疗已经成为乳腺癌治疗领域中一种非常重要的治疗模式。目前，人们根据雌激素受体(estrogenreceptor，ER)和孕激素受体(progesteronereceptor，PR)的表达情况，以及是否存在表皮生长因子受体2(th

4、eepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER一2)的扩增／过表达将乳腺癌分为不同的分子亚型。其中，ER和PR均表达阴性，同时不存在HER．2过表达的摘要乳腺癌被称为“三阴”型乳腺癌(triplenegativebreastcancer，TNBC)，其在所有乳腺癌病例中所占比例约为20％。人们对“三阴”型乳腺癌的发生和发展机制仍缺乏了解。在生物学行为上，“三阴”型乳腺癌其具有更好的侵袭性，更易发生复发和远处转移，患者预后更差。在临床工作中，“三阴”型乳腺癌患者因缺乏针对性的治疗而成为预后最差的分子亚型。在细胞正

5、常的进行生长、增殖和凋亡过程中，信号转导通路起着非常重要的调控作用。一旦调控失衡就有可能引起细胞异常生长和持续的分裂。维持蛋白的磷酸化和去磷酸化修饰之间的平衡是细胞正常信号转导中的重要组成部分。在这一过程中，目前研究较多的是受体酪氨酸激酶(PTKs)和酪氨酸磷酸酶(PTPs)。酪氨酸激酶与酪氨酸磷酸酶在细胞内蛋白磷酸化水平的调节过程中起着非常重要的作用。有学者认为在乳腺癌的发生和发展中存在细胞内磷酸化水平的失衡，即酪氨酸磷酸酶活性降低及／或酪氨酸激酶活性增强，从而导致乳腺上皮细胞的恶性生长、分化和增殖。表皮生长因子受体是酪氨酸激酶中最大

6、的一类酶联受体。表皮生长因子受体家族(也称为ErbB受体家族)包括EGFR(HERl／ErbB．1)、HER2(ErbB．2／neu)、HER3(ErbB一3)以及HER4(ErbB．4)这四种相关的受体酪氨酸激酶。。通过与配体以特异并高亲和力的形式结合，原本以无活性的单体形式存在于细胞膜表面的受体便形成同源二聚体或者异源二聚体，随后受体酪氨酸激酶被激活而启动下游的信号传导通路，从而调控细胞增殖、分化等过程。表皮生长因子的过度激活可导致细胞内分裂增殖信号的不断传递，将信号转导至细胞内膜和细胞核，最终引起细胞持续分裂、增殖、侵袭、转移、肿

7、瘤的血管生成，因此常与肿瘤转移和预后不良等相关。有研究发现14％至90％的乳腺癌组织中存在EGFR的过度表达。EGFR表达阳性的细胞分化差、侵袭性更高、具有淋巴结早期转移的倾向、且对内分泌治疗产生抵抗。人们发现有20％---30％的乳腺癌患者存在HER．2的高表达或基因扩增。Her．2高表达的乳腺癌恶性程度高，远处转移及复发率高，患者的预后硕士学位论文差。目前，针对HER-2高表达乳腺癌的抗肿瘤分子靶向药物治疗曲妥珠单抗(Trastuzumab)在临床中的应用已取得了令人鼓舞的疗效。人们对酪氨酸激酶进行系统研究的同时，对酪氨酸磷酸酶的了

8、解也在不断进行。第一个具有酪氨酸特异性的磷酸酶于1980年被发现。在接下来的20年中，PTPs家族的成员已增加到至少107个，人们对于酪氨酸磷酸酶在肿瘤的发生和发展过程中的作用已经有了越来越深入的认识。蛋白