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1、涎腺基因治疗口腔，涎腺及系统性疾病的研究）3中华口腔医学杂志208年5月第35卷第3期ChmJ.2000,Vol35,No3姻踢『1奇脓苒未?综述涎腺基因治疗口腔,涎腺及系统性疾病的研究王松灵徐岩英基因治疗是通过补充或替代体内基因缺陷或不足治疗人类疾病的方法•基因治疗是当今医学研究中最具有前景的研究之一由于外分泌腺（如涎腺，胰腺，肝脏等）的解剖特点特别适用于基因治疗」J：①涎腺有蛋口台成及分泌系统;②涎腺腺体分泌的蛋白可经基底膜至血液，经顶膜至唾液;③涎腺可通过导管系统无刨逆行注射各种基因;④腺体的腺泡和导管均由单层细胞构成，一次注射即可将基因投递到绝大多数细胞；⑤经导管投递基因较经
2、血液投递后免疫反应及炎症反应轻得多;⑥转基因后蛋白的分泌受多种牛理因素调控•涎腺相对其他外分泌腺其基因投递更简易方便.已有研究表明，外源的基因经导管投递至涎腺能改变腺体本身的蛋白表达，能合成具有生物学效应的治疗蛋白，这些蛋口可到达唾液，口腔及血液，具有垒身系统功效.1•腺病毒介导水通道基因至涎腺治疗口腔干燥:口腔干燥在临床上较常见，主要见于头颈部放射治疗涎腺损伤【'舍格伦综合征及涎腺良性肥大.目前对口干症的治疗除疗效短暂的促唾剂(如毛果云香碱,环戊硫酮及中药)外，尚无其他有效疗法•对哺乳类动物细胞膜水通道基础研究表明细胞膜水分泌是由水通道蛋口控制fp月西)，巳从哺乳类动物细胞屮分离出
3、5种水通道蛋白，编号为AQP1〜5,分别由5个相应的水通道基因控制,，其中A0P5是从太鼠顷下腺细胞分离克隆出，广泛存在于挺腺，泪腺，气管，肺等上皮细胞，在作者单位:100n如首都医科大学附属北京口腔医院涎腺疾病治疗中心(王橙灵);北京医科大学口院医学院中医粘膜科(撩岩英)涎腺和泪腺AQP5型中在腺泡细胞顶膜上(cal咖IIlbmIle)Dee等用重组复制缺陷腺病毒介导AQP5基因投递到人类颌下腺上皮细胞［lmmttmdi一b幽ndraG),人类肾上腺皮细胞(293),大鼠颌下腺上皮细胞(iII】iXIlepitlMimn,Sit〜),猴肾上皮细胞(monkeykid-cellbne
4、,仙cK)均有AQP5表达，并集中在顶膜上•通过在MDCK细胞的表达后.测定细胞净液体分泌率(netfluidsec(m『ideJ,较对照组液体分泌增加56倍•用AQP5基因治疗,20Gv放射大鼠颌下腺，其颌下腺唾液分泌恢复到正常水平，而20Gv放射大鼠领下腺未经基因治疗的对照组唾液分泌只有•正常分泌的
5、/4.用腺病毒介导水通道基因治疗口腔干燥的相关临床方案正在拟定中：2腺病毒介导富组蛋口基因以治疗口腔白色念珠菌感染:口腔白色念珠菌感染临床上日趋常见•临床上虽有抗真菌药,但近年来耐药株明显增多，治疗仍很困难•由涎腺合成并分奎珏至人类唾液中一种富组蛋白(lli咖)具有明显抗真菌作用，并
6、对耐药性真菌有效〜13,NJ・富组蛋白由相应基因调控，已知富组蛋白的家族有9种，分别编号为}Iis【日lilll〜9IIs].cOnilelll将富组蛋白.3基因在重组复制缺陷腺病毒介导下(AdcMvH3)在涎腺的体内外均有表达.体外实验中将人富组蛋白的基因转移到人类肾上皮细胞,}玛G及s加E均有明显富蛆蛋白分泌至培养基中，用感染细胞培养基进行杀菌试验,]20将90%白色念珠菌杀死，并且对耐药和非耐药菌均非常有效二人鼠体内实验表明，感染的颂下腺唾液中富组蛋白平均达302R7g/17os呜儿，而束感染大鼠的颌下腺测不到富组蛋白•进一步体内实验正在白色念珠菌感染的动物模型中进行，人类临床
7、应用也在拟定中.3人胰岛素基因1厦生长激素基因投递至涎腺治疗相关全身病:I(a等r4用重组复制缺陷腺病毒介导人类抗胰蛋白的酶基因(AdAT)作为标记蛋白，经导管注人大鼠颌下腺测定唾液，血清及其他组织胰蛋白酶音量，在基因转移24—48h后体内各组织胰蛋口酶占量达高峰，颉下腺腺体内古量最高，其次是唾液，血液中浓度也明显升高，其他组织含量很低，该实验表明投递基因于涎腺局部，不仅腺体本身,唾液及血清中基因调控蛋白均明显升高，因此，诞腺基因治疗的分泌产物已投递至全身.Coldfin-等」将人胰岛素基因载体质粒(lllnnallinsulinwas幔m酋sedfromthePB16.1liFls
8、Gl.mve时pL土时d)经导管注人大鼠颌下腺，血液中人胰岛素浓度明显升高，注八人类生长激素载体质粒(human鲫帕hvectord)至大鼠颌下腺后,其血液中人牛长激素也明显升高.为证实胰岛素基因投递于3留腺后产生胰岛素的生理作用,即建立糖尿病动物模型,其血清屮血糖明显持续升高•将人类胰岛素载体质粒注人已建立的糖尿病动物模型的颌下腺后，太鼠血糖持续下降至正常范圉，血中胰岛素浓度也恢复到正常水平，而对照组血糖一直升高,血中胰岛索浓度低下.He等」将人牛长激素
